立体定向放疗联合或不联合纳武单抗治疗 I-IIA 期或复发性非小细胞肺癌患者

纳入标准：

• 初步诊断需要通过活检或细胞学对非小细胞肺癌 (NSCLC) 进行组织学确认，并推荐用于复发性疾病。 以下原发性癌症类型符合条件：鳞状细胞癌、腺癌（具有或不具有细支气管肺泡癌特征）、大细胞癌（具有或不具有神经内分泌特征）、神经内分泌癌（具有神经内分泌特征的 NSCLC 或非典型类癌，但不包括小细胞肺癌）癌）、细支气管肺泡细胞癌或非特指的非小细胞癌
• 根据国际肺癌研究协会 (IASLC) 系统第 7 版的 I 期或选定的 IIa 期：I 期（T1 或 T2a [肿瘤大小 =< 5 cm] N0M0）IIa 期（T2 [肿瘤大小 > 5 厘米但 =< 7 厘米] N0M0)

• 患有多发原发性肺肿瘤（定义如下）的患者符合条件：

  • 同时性肿瘤（在 6 个月 [mo] 内诊断），

    • 不同的组织学，
    • 相同的组织学，
    • 不同肺叶或肺的第二个肿瘤；

  • 异时性肿瘤（诊断间隔 > 6 个月），

    • 不同的组织学，
    • 相同的组织学，
    • 不同肺叶或肺部的第二个肿瘤，
    • 无瘤间隔至少4年（y）
• 多原发性肺部肿瘤患者将接受多个疗程的立体定向放射治疗 (SBRT)（4Fx 50Gy 或 10Fx 70Gy）符合条件

• 在先前的根治性手术或放疗/化疗后，当病灶适合 SABR 时，患有孤立性肺实质复发/持续性 NSCLC（组织学定义在资格标准 1 中）的患者也符合条件。

  • 肺实质内有​​单一转移病灶且没有其他病灶的患者也符合条件，因为这种表现很难与复发性疾病区分开来。
  • 复发性疾病可以在同一肺叶或不同肺叶，但不应侵犯关键结构（食道、臂丛神经、大血管、心脏、脊髓）；不应涉及任何淋巴结；并且不应包括肺部或任何其他位置的任何其他可疑病变。
  • 任何先前的治疗（手术、放疗或全身治疗）必须在研究药物给药前至少 12 周完成。
  • N0M0 肿瘤应 =< 7 cm（通过 CT 成像在肺窗设置中测量）； PET) 成像需要重新分期（根据资格标准），任何怀疑含有肿瘤的淋巴结都应通过活检确认（根据资格标准）
• 胸部 CT 和 PET/CT 都需要在 16 周内完成，其中至少一项需要在 12 周内（加/减 1 周）完成。 任何根据其形状、大小或 PET 标准化摄取值 (SUV) 怀疑存在疾病的淋巴结都应由主治医师和诊断放射科医师讨论

• 患有医学上不能手术的 I 期疾病（T1 或 T2a [肿瘤大小 =< 5 cm] N0M0）或选定的 IIa 期疾病（T2 [肿瘤大小 > 5 cm 但 = < 7 cm] N0M0）且肺功能不佳或其他显着疾病的患者心血管疾病或其他合并症（如糖尿病）符合条件。 选择接受 SABR 的可手术疾病患者也符合条件。

  • 医疗不宜手术的标准依据是基于肺功能，可包括以下任何一项：基线第一秒用力呼气容积 (FEV1) < 预测值的 50%；扩散能力 < 预测值的 50%；基线低氧血症或高碳酸血症；运动耗氧量<预测值的50%；严重的肺动脉高压;严重的脑、心脏或外周血管疾病；和严重的慢性心脏病
• 患者的 Zubrod 体能状态评分必须为 0-2（此处包含 2 分，因为此类患者通常 > 70 岁且不能耐受手术）

• 以下强制性分期研究必须在研究注册前 12 周内完成：

  • 双肺、纵隔、肾上腺和身体其他部位的胸部 CT 或 PET/CT 扫描；将在诊断 CT 上测量原发肿瘤尺寸，并使用肺窗设置在模拟 CT 上再次测量。
  • 对于任何 PET/CT 或 CT 结果提示淋巴结受累的患者，推荐并需要纵隔镜检查或支气管内超声引导的纵隔淋巴结活检。
  • 如果症状或体征提示脑转移，则进行脑磁共振成像 (MRI) 或 CT 扫描。
  • 侵入性纵隔分期：对于所有 CT 或 PET 肺门受累证据（10 级）或纵隔淋巴结最短直径 > 1.0 cm 或经治疗医师和/或放射科医师临床怀疑的所有患者，疾病必须通过颈纵隔镜检查进行分期，食管内窥镜超声引导活检，或支气管内超声引导活检

• 对于左侧肿瘤和主动脉肺窗设置上淋巴结增大（最短直径 > 1.0 cm）的患者，必须通过扩大纵隔镜、张伯伦手术、电视辅助胸腔镜手术 (VATS) 方法或超声对主肺淋巴结进行活检- 引导活检以确保患者没有 N2 疾病。 在进行颈部纵隔镜检查、食管内镜超声引导下活检或支气管内超声引导下活检时，必须检查和活检以下淋巴结站（如果存在）：

  • 同侧结站4
  • 对侧淋巴结站 4 级，和
  • 隆突下淋巴结（7 级） 对于左侧肿瘤，上纵隔或前纵隔的任何淋巴结在 CT 上的最短轴 > 1.0 cm 或在 PET 上呈阳性必须被识别和活检。 资格要求任何 PET 阳性纵隔或远处部位必须为活检阴性。 但是，如果主治医师和诊断放射科医师强烈怀疑 PET 阳性，则即使活检为阴性也不应入组患者（以排除活检假阴性的患者）
• 所有患者都必须签署研究特定的同意书

• 所有有生育能力的患者（男性和女性）在参与本研究期间都应使用对其有效的节育方法。

  • 有生育能力的女性应在最后一次研究药物给药后 5 个月（30 天加上 nivolumab 经历五个半衰期所需的时间）内使用适当的避孕方法避免怀孕；必须在 nivolumab 开始前 24 小时内进行血清或尿液妊娠试验阴性（最低灵敏度 25 IU/L 或等效单位的人绒毛膜促性腺激素 [HCG]）；并且一定不能母乳喂养。
  • 与有生育能力的女性发生性关系的男性必须使用每年失败率低于1%的避孕方法；接受纳武单抗治疗的男性将被指导在最后一次纳武单抗给药后 7 个月内采取避孕措施。
  • 没有生育能力的女性（即绝经后或手术不育）和无精子症男性不需要避孕
• 白细胞 (WBC) >= 2000/uL（研究注册前 30 天内）
• 中性粒细胞 (Neuts) >= 1500/uL（研究注册前 30 天内）
• 血小板 (PLT) >= 100 x 10^3/uL（研究注册前 30 天内）
• 血红蛋白 (HGB) > 9.0 g/dL（研究注册前 30 天内）
• 血清肌酐 =< 2 x 正常上限 (ULN) 或肌酐清除率（使用 Cockcroft-Gault 公式计算）>= 30 mL/min（研究注册前 30 天内）
• 天冬氨酸转氨酶 (AST)/丙氨酸转氨酶 (ALT) =< 3 x ULN（研究注册前 30 天内）
• 总胆红素 (Bili T) =< 1.5 x ULN（尽管吉尔伯特综合征患者的总胆红素可能 < 3.0 mg/dL（研究注册前 30 天内）

排除标准：

• 肿瘤 > 7 cm 或肿瘤累及主支气管或相关血管或肿瘤侵犯任何重要结构（如食管、臂丛神经、心脏、纵隔大血管）的患者不适合 SABR
• 在适当的分期研究后有区域或远处转移直接证据的患者，或在过去 3 年内诊断出同步非肺原发性或既往非肺部恶性肿瘤（非黑色素瘤性皮肤癌或原位癌除外）的患者不符合资格。 注册前 3 年内有可治愈的非肺癌病史且已无癌症 2 年的患者符合资格
• 既往接受过 PD1 或 CTLA4 抗体免疫治疗的患者不符合资格
• 计划接受其他伴随局部治疗（包括标准分次放疗和手术）或其他全身治疗（包括化疗、靶向治疗和其他类型的免疫治疗或调查药物）的患者，除了疾病进展外，不符合资格
• 怀孕或哺乳期的女性患者不符合条件（因为治疗对胚胎或胎儿有不可预见的风险）
• SABR 计划不能满足目标覆盖和关键结构剂量体积限制的最低要求的患者（参见 SABR 治疗计划部分）不符合资格
• 患有活动性、已知或疑似自身免疫性疾病的患者不符合条件。 但是，允许患有白斑病、I 型糖尿病、仅需要激素替代的自身免疫性疾病引起的残留甲状腺功能减退症、不需要全身治疗的牛皮癣或在没有外部触发的情况下预计不会复发的情况的患者参加
• 已知有人类免疫缺陷病毒 (HIV) -1 或 -2 抗体史的患者不符合条件。 活疫苗患者
• 已知乙型肝炎病毒表面抗原 (HBV sAg) 或丙型肝炎病毒核糖核酸 (HCV 抗体) 测试呈阳性的患者表明急性或慢性感染不符合资格
• 患有需要在研究药物给药后 14 天内使用皮质类固醇（> 10 mg 每日泼尼松当量）或其他免疫抑制药物进行全身治疗的病症的患者不符合条件。 然而，在没有活动性自身免疫性疾病的情况下，允许吸入或局部使用类固醇、肾上腺替代剂量和每天 > 10 mg 泼尼松当量

• 对以下物质过敏或药物不良反应的患者不符合条件：

  • 研究药物成分过敏史；
  • 对任何单克隆抗体有严重超敏反应史
• 既往接受过抗 PD1、抗 PDL1、抗 PDL2、抗 CTLA4 抗体或任何其他特异性靶向 T 细胞共刺激或免疫检查点通路的抗体或药物治疗的患者不符合资格
• 已知患者有放疗禁忌症