Пембролизумаб и вориностат в лечении пациентов с рецидивирующей или рефрактерной диффузной крупноклеточной В-клеточной лимфомой, фолликулярной лимфомой или лимфомой Ходжкина

Критерии включения:

• Иметь гистологически подтвержденный диагноз фолликулярной лимфомы, диффузной крупноклеточной В-клеточной лимфомы или классической лимфомы Ходжкина в соответствии с классификацией Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ) с гематопатологическим обзором в участвующем учреждении.

  • Флорида: допускаются классы 1, 2, 3A или 3B.
  • DBLCL: подходят трансформированные индолентные лимфомы (TIL), первичная крупноклеточная B-клеточная лимфома средостения (PMBCL) и неклассифицированная агрессивная B-клеточная лимфома (BCL-U).
  • ЛХ: подходят все классические подтипы ЛХ, за исключением лимфомы Ходжкина с преобладанием узловых лимфоцитов, которая исключена
• Пациенты с HL или DLBCL должны отказаться или не быть кандидатами на лечебную трансплантацию аутологичных стволовых клеток.

• Имеют рецидив или рефрактерное заболевание после как минимум 1 предшествующего режима, в том числе:

  • Рецидив заболевания после документально подтвержденного полного ответа (CR)
  • Прогрессирование заболевания после частичного ответа (PR) на предшествующий режим
  • Частичный ответ (PR), стабильное заболевание (SD) или прогрессирующее заболевание (PD) при завершении предыдущего режима лечения; если у пациента есть PR к предыдущему режиму без PD, должно быть подтвержденное биопсией остаточное заболевание, которое поддается измерению
• Документально подтвержденное информированное согласие участника или законного представителя
• Наличие заболевания, поддающееся измерению с помощью компьютерной томографии (КТ) или позитронно-эмиссионной томографии (ПЭТ), с одним или несколькими участками заболевания >= 1,5 см в самом длинном измерении
• Быть готовым предоставить ткань из недавно полученной основной или эксцизионной биопсии опухолевого поражения до начала исследуемой терапии или из архивной ткани биопсии, которая была выполнена после самой последней системной терапии.
• Иметь статус эффективности 0 или 1 по шкале эффективности Восточной кооперативной онкологической группы (ECOG)
• Абсолютное количество нейтрофилов (АНЧ) >= 1000/мкл (в течение 14 дней после начала лечения)
• Тромбоциты >= 75 000/мкл (в течение 14 дней после начала лечения)
• Гемоглобин >= 8 г/дл без трансфузии или зависимости от эритропоэтина (ЭПО) (в течение 7 дней после оценки (в течение 14 дней после начала лечения)
• Креатинин сыворотки = < 1,5 x верхний предел нормы (ULN) ИЛИ измеренный или рассчитанный клиренс креатинина (скорость клубочковой фильтрации [СКФ] также может использоваться вместо креатинина или клиренса креатинина (CrCl) >= 60 мл/мин для субъекта с креатинином уровни > 1,5 x ВГН учреждения (в течение 14 дней после начала лечения)
• Общий билирубин в сыворотке = < 1,5 x ВГН или = < 3 x ВГН, если у пациента болезнь Гилберта ИЛИ прямой билирубин = < ВГН для субъектов с уровнем общего билирубина > 1,5 ВГН (в течение 14 дней после начала лечения)
• Аспартатаминотрансфераза (АСТ) сывороточная глутамат-оксалоуксусная трансаминаза (SGOT) и аланинаминотрансфераза (ALT) сывороточная глутамат-пируваттрансаминаза (SGPT) = < 2,5 x ULN OR = < 5 x ULN для субъектов с поражением печени лимфомой как этиологией повышения уровня трансаминаз (в течение 14 дней от начала лечения)
• Альбумин >= 2,5 мг/дл (в течение 14 дней после начала лечения)
• Международное нормализованное отношение (МНО) или протромбиновое время (ПВ) = < 1,5 x ВГН, если субъект не получает антикоагулянтную терапию, пока ПВ или частичное тромбопластиновое время (ЧТВ) находится в пределах терапевтического диапазона предполагаемого использования антикоагулянтов (в течение 14 дней от начала лечения). )
• Активированное частичное тромбопластиновое время (аЧТВ) = < 1,5 x ВГН, если субъект не получает антикоагулянтную терапию, пока ПВ или ЧТВ находится в пределах терапевтического диапазона предполагаемого использования антикоагулянтов (в течение 14 дней после начала лечения)
• Субъект женского пола детородного возраста должен иметь отрицательный результат мочи или сыворотки на беременность в течение 72 часов до получения первой дозы исследуемого препарата; если анализ мочи положительный или не может быть подтвержден как отрицательный, потребуется сывороточный тест на беременность.
• Субъекты женского пола детородного возраста должны быть готовы использовать адекватный метод контрацепции в ходе исследования в течение 120 дней после последней дозы исследуемого препарата; Примечание: воздержание допустимо, если это обычный образ жизни и предпочитаемая контрацепция для субъекта.
• Субъекты мужского пола детородного возраста должны дать согласие на использование адекватного метода контрацепции, начиная с первой дозы исследуемой терапии и в течение 120 дней после последней дозы исследуемой терапии; Примечание: воздержание допустимо, если это обычный образ жизни и предпочитаемая контрацепция для субъекта.

Критерий исключения:

• В настоящее время участвует и получает исследуемую терапию или участвовал в исследовании исследуемого агента и получал исследуемую терапию или использовал исследуемое устройство в течение 3 недель после первой дозы лечения
• Имеет диагноз иммунодефицита или получает системную стероидную терапию или любую другую форму иммуносупрессивной терапии в течение 7 дней до первой дозы пробного лечения.
• Получил предшествующую аллогенную трансплантацию гемопоэтических стволовых клеток в течение последних 5 лет, нуждается в иммуносупрессии или имеет признаки активной реакции «трансплантат против хозяина»
• Получил предшествующую трансплантацию аутологичных гемопоэтических стволовых клеток в течение последних 60 дней.
• Имеет известную историю активного туберкулеза (Bacillus tuberculosis)
• Тяжелая гиперчувствительность к пембролизумабу или любому из его вспомогательных веществ.
• Имели предыдущее противораковое моноклональное антитело (mAb) в течение 3 недель до дня исследования 1 или кто не выздоровел (т.е. = < степени 1 или на исходном уровне) от побочных эффектов из-за агентов, введенных более чем за 3 недели до этого; если у пациента наблюдается прогрессирование или стабилизация заболевания по сравнению с предыдущим режимом, ритуксимаб разрешается за 2 недели до начала исследуемой терапии.
• Проходил предшествующую химиотерапию, таргетную низкомолекулярную терапию или лучевую терапию в течение 2 недель до 1-го дня исследования или не выздоровел (т. е. = < степени 1 или на исходном уровне) от побочных эффектов, вызванных ранее введенным агентом; Примечание: субъекты с нейропатией =< степени 2 являются исключением из этого критерия и могут соответствовать требованиям для исследования; Примечание: если субъект перенес серьезную операцию, он должен адекватно оправиться от токсичности и/или осложнений после вмешательства до начала терапии.
• Принимал вальпроевую кислоту или другой ингибитор гистондеацетилазы в течение 2 недель до первого дня исследования.
• Имеет известное дополнительное злокачественное новообразование, которое прогрессирует или требует активного лечения; исключения включают базально-клеточную карциному кожи или плоскоклеточную карциному кожи, которая подверглась потенциально излечивающей терапии, или рак шейки матки in situ.
• Известно активное вовлечение центральной нервной системы (ЦНС) в лимфому, включая лептоменингеальное вовлечение; субъекты с предшествующим поражением ЦНС лимфомой должны иметь ремиссию компонента ЦНС лимфомы; эти субъекты должны пройти базовую магнитно-резонансную томографию (МРТ) во время скрининга без признаков новых или увеличивающихся поражений головного мозга и не должны иметь каких-либо новых или прогрессирующих неврологических симптомов.
• Имеет активное аутоиммунное заболевание, которое требовало системного лечения в течение последних 2 лет (например, с использованием средств, модифицирующих заболевание, кортикостероидов или иммунодепрессантов); заместительная терапия (например, тироксин, инсулин или физиологическая заместительная терапия кортикостероидами при надпочечниковой или гипофизарной недостаточности и т. д.) не считается формой системного лечения; история гемолитической анемии, связанной с лимфомой, не исключает пациента из исследования
• Имеет в анамнезе (неинфекционный) пневмонит, потребовавший стероидов, или текущий пневмонит.
• Имеет активную инфекцию, требующую системной терапии
• Имеет интервал QT с поправкой на частоту сердечных сокращений (QTc) > 470 мс по формуле Фридериции; если скрининговая электрокардиограмма (ЭКГ) имеет QTc > 470 мс, можно использовать среднее значение QTc из 3 электрокардиограмм (ЭКГ), но оно должно быть < 470 мс
• Не может глотать капсулы, имеет частичную или тонкую кишечную непроходимость или желудочно-кишечное заболевание, приводящее к синдрому мальабсорбции (например, резекция тонкой кишки с нарушением всасывания)
• имеет в анамнезе или текущие данные о каком-либо заболевании, терапии или лабораторных отклонениях, которые могут исказить результаты исследования, помешать участию субъекта в течение всего периода исследования или не в интересах субъекта участвовать; по мнению лечащего следователя
• Имеет известные психические расстройства или расстройства, связанные со злоупотреблением психоактивными веществами, которые могут помешать сотрудничеству в выполнении требований исследования.
• Беременность или кормление грудью, или ожидание зачатия, или отцовство детей в течение прогнозируемой продолжительности исследования, начиная с предварительного скрининга или посещения скрининга в течение 120 дней после последней дозы пробного лечения.
• Имеет известную историю вируса иммунодефицита человека (ВИЧ) (антитела к ВИЧ 1/2)
• Имеет известный активный гепатит B (например, поверхностный антиген гепатита B [HBsAg] реактивен) или гепатит C (например, обнаружен вирус гепатита C [HCV] рибонуклеиновая кислота [РНК] [качественный])
• получил живую вакцину в течение 30 дней после запланированного начала исследуемой терапии; Примечание: вакцины против сезонного гриппа для инъекций, как правило, являются инактивированными вакцинами против гриппа и разрешены; однако интраназальные вакцины против гриппа (например, Flu-Mist) являются живыми аттенуированными вакцинами и не допускаются