Pembrolizumabe e Vorinostat no tratamento de pacientes com linfoma difuso de grandes células B recidivante ou refratário, linfoma folicular ou linfoma de Hodgkin

Critério de inclusão:

• Ter diagnóstico confirmado histologicamente de linfoma folicular, linfoma difuso de grandes células B ou linfoma de Hodgkin clássico de acordo com a classificação da Organização Mundial da Saúde (OMS), com revisão de hematopatologia na instituição participante

  • FL: grau 1, 2, 3A ou 3B são elegíveis
  • DBLCL: linfomas indolentes transformados (TIL), linfoma mediastinal primário de grandes células B (PMBCL) e linfoma agressivo de células B não classificado (BCL-U) são elegíveis
  • LH: todos os subtipos clássicos de LH são elegíveis, exceto o linfoma de Hodgkin predominantemente linfocítico nodular, que é excluído
• Pacientes com LH ou DLBCL devem recusar ou não serem candidatos a transplante autólogo de células-tronco curativo

• Tiver doença recidivante ou refratária após pelo menos 1 regime anterior, incluindo:

  • Recorrência da doença após uma resposta completa documentada (CR)
  • Progressão da doença após uma resposta parcial (RP) ao regime anterior
  • Resposta parcial (PR), doença estável (SD) ou doença progressiva (PD) na conclusão do regime de tratamento anterior; se um paciente tiver RP para regime anterior sem DP, deve haver doença residual comprovada por biópsia que seja mensurável
• Consentimento informado documentado do participante ou representante legalmente autorizado
• Ter doença mensurável por tomografia computadorizada (TC) ou tomografia por emissão de pósitrons (PET), com um ou mais locais de doença >= 1,5 cm na dimensão mais longa
• Estar disposto a fornecer tecido de um núcleo recém-obtido ou biópsia excisional de uma lesão tumoral antes de iniciar a terapia do estudo ou de tecido de arquivo de uma biópsia que foi realizada após a terapia sistêmica mais recente
• Ter um status de desempenho de 0 ou 1 na escala de desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG)
• Contagem absoluta de neutrófilos (ANC) >= 1.000/mcL (dentro de 14 dias após o início do tratamento)
• Plaquetas >= 75.000/mcL (dentro de 14 dias após o início do tratamento)
• Hemoglobina >= 8 g/dL sem dependência de transfusão ou eritropoetina (EPO) (dentro de 7 dias após a avaliação (dentro de 14 dias após o início do tratamento)
• Creatinina sérica =< 1,5 x limite superior do normal (LSN) OU depuração de creatinina medida ou calculada (taxa de filtração glomerular [GFR] também pode ser usada no lugar de creatinina ou depuração de creatinina (CrCl) >= 60 mL/min para indivíduo com creatinina níveis > 1,5 x LSN institucional (dentro de 14 dias após o início do tratamento)
• Bilirrubina total sérica =< 1,5 x LSN ou =< 3 x LSN se o paciente tiver doença de Gilbert OU bilirrubina direta =< LSN para indivíduos com níveis de bilirrubina total > 1,5 LSN (dentro de 14 dias após o início do tratamento)
• Aspartato aminotransferase (AST) transaminase glutâmico-oxaloacética sérica (SGOT) e alanina aminotransferase (ALT) glutamato piruvato transaminase sérica (SGPT) =< 2,5 x LSN OU =< 5 x LSN para indivíduos com envolvimento hepático por linfoma como etiologia da elevação das transaminases (dentro de 14 dias após o início do tratamento)
• Albumina >= 2,5 mg/dL (dentro de 14 dias após o início do tratamento)
• Razão normalizada internacional (INR) ou tempo de protrombina (PT) = < 1,5 x LSN, a menos que o sujeito esteja recebendo terapia anticoagulante, desde que PT ou tempo de tromboplastina parcial (PTT) esteja dentro da faixa terapêutica do uso pretendido de anticoagulantes (dentro de 14 dias após o início do tratamento )
• Tempo de tromboplastina parcial ativada (aPTT) = < 1,5 x LSN, a menos que o sujeito esteja recebendo terapia anticoagulante, desde que PT ou PTT esteja dentro da faixa terapêutica do uso pretendido de anticoagulantes (dentro de 14 dias após o início do tratamento)
• Indivíduo do sexo feminino com potencial para engravidar deve ter urina negativa ou gravidez sérica dentro de 72 horas antes de receber a primeira dose da medicação do estudo; se o teste de urina for positivo ou não puder ser confirmado como negativo, será necessário um teste de gravidez sérico
• Indivíduos do sexo feminino com potencial para engravidar devem estar dispostos a usar um método contraceptivo adequado durante o estudo até 120 dias após a última dose da medicação do estudo; Nota: a abstinência é aceitável se este for o estilo de vida usual e a contracepção preferida para o sujeito
• Indivíduos do sexo masculino com potencial para engravidar devem concordar em usar um método contraceptivo adequado começando com a primeira dose da terapia do estudo até 120 dias após a última dose da terapia do estudo; Nota: a abstinência é aceitável se este for o estilo de vida usual e a contracepção preferida para o sujeito

Critério de exclusão:

• Está atualmente participando e recebendo a terapia do estudo ou participou de um estudo de um agente experimental e recebeu a terapia do estudo ou usou um dispositivo experimental dentro de 3 semanas após a primeira dose do tratamento
• Tem um diagnóstico de imunodeficiência ou está recebendo terapia com esteróides sistêmicos ou qualquer outra forma de terapia imunossupressora dentro de 7 dias antes da primeira dose do tratamento experimental
• Recebeu um transplante alogênico de células-tronco hematopoiéticas nos últimos 5 anos, requer imunossupressão ou tem evidência de doença ativa do enxerto contra o hospedeiro
• Recebeu transplante autólogo de células-tronco hematopoiéticas nos últimos 60 dias
• Tem um histórico conhecido de tuberculose ativa (Bacillus tuberculosis)
• Hipersensibilidade grave ao pembrolizumabe ou a qualquer um de seus excipientes
• Teve um anticorpo monoclonal anti-câncer anterior (mAb) dentro de 3 semanas antes do dia 1 do estudo ou que não se recuperou (ou seja, =< grau 1 ou na linha de base) de eventos adversos devido a agentes administrados mais de 3 semanas antes; se um paciente tiver doença progressiva ou estável no esquema anterior, o rituximabe é permitido até 2 semanas antes do início da terapia do estudo
• Teve quimioterapia anterior, terapia de moléculas pequenas direcionadas ou terapia de radiação dentro de 2 semanas antes do dia 1 do estudo ou que não se recuperou (ou seja, =< grau 1 ou na linha de base) de eventos adversos devido a um agente administrado anteriormente; Nota: indivíduos com neuropatia =< grau 2 são uma exceção a este critério e podem se qualificar para o estudo; Nota: se o sujeito recebeu uma cirurgia de grande porte, ele deve ter se recuperado adequadamente da toxicidade e/ou complicações da intervenção antes de iniciar a terapia
• Tomou ácido valpróico, ou outro inibidor da histona desacetilase, dentro de 2 semanas antes do dia 1 do estudo
• Tem uma malignidade adicional conhecida que está progredindo ou requer tratamento ativo; as exceções incluem carcinoma basocelular da pele ou carcinoma espinocelular da pele submetido a terapia potencialmente curativa ou câncer cervical in situ
• Tem envolvimento ativo conhecido do sistema nervoso central (SNC) por linfoma, incluindo envolvimento leptomeníngeo; indivíduos com envolvimento prévio do SNC por linfoma devem apresentar remissão do componente do SNC do linfoma; esses indivíduos devem ter uma imagem de ressonância magnética (MRI) de linha de base durante a triagem sem evidência de lesões cerebrais novas ou crescentes e não devem ter nenhum sintoma neurológico novo ou progressivo
• Tem doença autoimune ativa que exigiu tratamento sistêmico nos últimos 2 anos (ou seja, com uso de agentes modificadores da doença, corticosteroides ou drogas imunossupressoras); a terapia de reposição (por exemplo, tiroxina, insulina ou terapia de reposição fisiológica de corticosteroides para insuficiência adrenal ou pituitária, etc.) não é considerada uma forma de tratamento sistêmico; uma história de anemia hemolítica associada ao linfoma não exclui um paciente do estudo
• Tem um histórico de pneumonite (não infecciosa) que exigiu esteróides ou pneumonite atual
• Tem uma infecção ativa que requer terapia sistêmica
• Apresenta intervalo QT corrigido para frequência cardíaca (QTc) > 470 ms pela fórmula de Fridericia; se o eletrocardiograma (ECG) de triagem tiver um QTc > 470ms, o QTc médio de 3 eletrocardiogramas (ECGs) pode ser utilizado, mas deve ser < 470 ms
• É incapaz de engolir cápsulas, tem uma obstrução parcial ou do intestino delgado ou tem uma condição gastrointestinal resultando em uma síndrome de má absorção (por exemplo, ressecção do intestino delgado com má absorção)
• Tem um histórico ou evidência atual de qualquer condição, terapia ou anormalidade laboratorial que possa confundir os resultados do estudo, interferir na participação do sujeito durante toda a duração do estudo ou não seja do interesse do sujeito participar, na opinião do investigador responsável pelo tratamento
• Tem transtornos psiquiátricos conhecidos ou de abuso de substâncias que interfeririam na cooperação com os requisitos do estudo
• Está grávida ou amamentando, ou espera conceber ou ter filhos dentro da duração projetada do estudo, começando com a pré-triagem ou visita de triagem até 120 dias após a última dose do tratamento do estudo
• Tem um histórico conhecido de vírus da imunodeficiência humana (HIV) (anticorpos HIV 1/2)
• Tem hepatite B ativa conhecida (por exemplo, antígeno de superfície da hepatite B [HBsAg] reativo) ou hepatite C (por exemplo, vírus da hepatite C [HCV] ácido ribonucléico [RNA] [qualitativo] é detectado)
• Recebeu uma vacina viva dentro de 30 dias do início planejado da terapia do estudo; Nota: as vacinas contra a gripe sazonal para injeção são geralmente vacinas contra a gripe inativadas e são permitidas; no entanto, as vacinas intranasais contra influenza (por exemplo, Flu-Mist) são vacinas vivas atenuadas e não são permitidas