Бевацизумаб и атезолизумаб с кобиметинибом или без него в лечении пациентов с нелеченными метастазами меланомы в головной мозг

Критерии включения:

• Подписанная форма информированного согласия (ICF)
• Возраст >/= 18 лет
• Способность и готовность соблюдать требования протокола исследования
• Ожидаемая продолжительность жизни > 12 недель
• Бессимптомный отказ от стероидов в течение как минимум 10 дней, за исключением пациентов: а) у которых есть легкие симптомы внутричерепного заболевания, которые не влияют на их работоспособность; или б) которые не имеют симптомов, но нуждаются в стероидах для контроля симптомов при максимальной дозе дексаметазона 4 мг/день перорально (перорально) или эквивалентной
• Предшествующая терапия экстракраниальной метастатической меланомы, включая химиотерапию, BRAFi/MEKi, цитокиновую или вакцинную терапию, если она не включала PD-1/PD-L1. Примечание. Пациентам с рефрактерностью к PD-1 разрешается включаться в группу TACo, если подтвержден BRAFV600 дикого типа. Пациенты, о которых известно, что у них есть мутация BRAFV600, должны были предварительно получить BRAFi/MEKi до включения в программу TACo. Пациенты, ранее получавшие BRAF/MEKi, должны были получить последнюю дозу BRAF/MEKi > 3 месяцев до начала лечения в рамках этого исследования.
• По крайней мере одно измеримое внутричерепное целевое поражение, для которого соблюдены все следующие критерии: а) ранее не леченное или прогрессирующее после предшествующей местной терапии б) немедленная местная терапия клинически не показана или пациент не является подходящим кандидатом для немедленной местной терапии в) самый крупный диаметр >= 0,5 см, но =< 3 см по данным МРТ с контрастным усилением
• Репрезентативные фиксированные формалином залитые в парафин (FFPE) образцы опухолей в парафиновых блоках (блоки предпочтительнее) или не менее 4 неокрашенных предметных стекол с соответствующим отчетом о патологии для центрального тестирования экспрессии опухолевого PD-L1 а) Ткань опухоли должна быть хорошего качества. качество, основанное на общем и жизнеспособном содержании опухоли. Тонкоигольная аспирация, чистка щеткой, осадок клеток из плеврального выпота, метастазы в кости и образцы лаважа не приемлемы. Для образцов толстоигольной биопсии на оценку необходимо предоставить не менее трех образцов. б) Пациенты, у которых образцы тканей не соответствуют требованиям, могут пройти биопсию в период скрининга. Приемлемые образцы включают биопсию толстой иглы для глубокой опухолевой ткани (минимум три сердцевины) или эксцизионную, инцизионную, перфорационную биопсию или биопсию щипцами для кожных, подкожных или слизистых поражений. c) Опухолевая ткань из костных метастазов не поддается оценке на экспрессию PD-L1 и, следовательно, неприемлема.
• Гистологически или цитологически подтвержденная меланома BRAFV600 дикого типа через архивную или вновь полученную ткань (только пациенты с рефрактерностью к PD-1, которые будут включены в группу TACo)
• Получено в течение 14 дней до первого исследуемого лечения (цикл 1, день 1): абсолютное число нейтрофилов (АНЧ) >= 1500 клеток/ед.
• Получено в течение 14 дней до первого исследуемого лечения (цикл 1, день 1): количество лейкоцитов (WBC) > 2500/мкл.
• Получено в течение 14 дней до первого исследуемого лечения (цикл 1, день 1): количество лимфоцитов >= 500/мкл.
• Получено в течение 14 дней до первого исследуемого лечения (цикл 1, день 1): количество тромбоцитов >= 100 000/мкл.
• Получено в течение 14 дней до первого исследуемого лечения (цикл 1, день 1): гемоглобин >= 9,0 г/дл.
• Получено в течение 14 дней до первого исследуемого лечения (цикл 1, день 1): общий билирубин = < 1,5 x верхняя граница нормы (ВГН) со следующим исключением: 1) пациенты с известной болезнью Жильбера, у которых уровень билирубина в сыворотке = < 3 x ULN могут быть зачислены
• Получено в течение 14 дней до первого исследуемого лечения (цикл 1, день 1): аспартатаминотрансфераза (АСТ) и аланинаминотрансфераза (АЛТ) = < 2,5 x ВГН за следующим исключением: 1) пациенты с подтвержденными метастазами в печень: АСТ и/ или ALT = < 5 x ULN
• Получено в течение 14 дней до первого исследуемого лечения (цикл 1, день 1): Щелочная фосфатаза = < 2,5 x ВГН за следующим исключением: 1) = < 5 x ВГН у пациентов с подтвержденными метастазами в печени = < 7 x ВГН у пациентов с подтвержденными костными метастазами
• Получено в течение 14 дней до первого исследуемого лечения (цикл 1, день 1): креатинин сыворотки = < 1,5 x ВГН или клиренс креатинина > = 50 мл/мин на основе оценки скорости клубочковой фильтрации Кокрофта-Голта.
• Получено в течение 14 дней до первого исследуемого лечения (цикл 1, день 1): тест-полоска мочи на протеинурию < 2+, если не продемонстрировано содержание белка в моче в течение 24 часов = < 1 г белка.
• Для женщин-пациентов детородного возраста и мужчин-пациентов с партнерами детородного возраста согласие (пациентом и/или партнером) на использование высокоэффективной(ых) формы(ий) контрацепции (т. год] при последовательном и правильном применении) и продолжать его применение в течение как минимум 12 месяцев после приема последней дозы атезолизумаба.
• Статус эффективности Восточной кооперативной онкологической группы (ECOG) от 0 до 2
• Международное нормализованное отношение (МНО) и активированное частичное тромбопластиновое время (АЧТВ) = < 1,5 x ВГН в течение 7 дней до включения в исследование

Критерий исключения:

• Симптоматические метастазы в головной мозг, требующие немедленных местных вмешательств, таких как трепанация черепа или стереотаксическая радиохирургия (SRS)
• Пациенты, нуждающиеся в немедленном хирургическом или лучевом вмешательстве
• Увеличение дозы кортикостероидов за 7 дней до введения первой дозы исследуемого препарата. Могут быть включены пациенты с симптомами, у которых стабильное или снижающееся использование кортикостероидов в течение последних 7 дней.
• Пациенты с лептоменингиальной болезнью
• Любая утвержденная противораковая терапия, включая химиотерапию и гормональную терапию, в течение 3 недель до начала исследуемого лечения; тем не менее, разрешено следующее: а) заместительная гормональная терапия или оральные контрацептивы; б) терапия травами > за 1 неделю до цикла 1, день 1 (лечение травами, предназначенное для противоопухолевой терапии, должно быть прекращено по крайней мере за 1 неделю до цикла 1, день 1). 1)
• Текущее, недавнее (в течение 3 недель после первой инфузии в этом исследовании) или запланированное участие в экспериментальном исследовании препарата, отличном от исследования рака бевацизумаба, спонсируемого Genentech.
• Нежелательные явления (НЯ) от предшествующей противоопухолевой терапии, которые не разрешились до степени = < 1, за исключением алопеции.
• Терапия бисфосфонатами при симптоматической гиперкальциемии а) Разрешено использование терапии бисфосфонатами по другим причинам (например, метастазы в кости или остеопороз)
• Известные клинически значимые заболевания печени, включая активный вирусный, алкогольный или другой гепатит; цирроз печени; жирная печень; и наследственное заболевание печени. Пациенты с острыми лейкозами, хроническим миелогенным лейкозом в ускоренной/бластной фазе, хроническим лимфоцитарным лейкозом, лимфомой Беркитта, плазмоклеточным лейкозом или несекреторной миеломой
• Пациенты, которые беременны, кормят грудью или кормят грудью
• Известная гиперчувствительность к продуктам клеток яичников китайского хомячка или другим рекомбинантным человеческим антителам.
• Невозможность прохождения МРТ из-за: а) металла б) клаустрофобии в) аллергии на контрастное вещество гадолиния
• Предыдущая лучевая терапия в течение последних 14 дней
• Неспособность соблюдать процедуры исследования и последующего наблюдения
• Аутоиммунные заболевания в анамнезе, включая, помимо прочего, системную красную волчанку, ревматоидный артрит, воспалительное заболевание кишечника, тромбоз сосудов, связанный с антифосфолипидным синдромом, гранулематоз Вегенера, синдром Шегрена, паралич Белла, синдром Гийена-Барре, рассеянный склероз, аутоиммунное заболевание щитовидной железы, васкулит или гломерулонефрит. б) Пациенты с контролируемым сахарным диабетом 1 типа, получающие стабильный режим инсулинотерапии, могут иметь право на участие. c) Пациенты с экземой, псориазом, простым хроническим лишаем или витилиго только с дерматологическими проявлениями (например, пациенты с псориатическим артритом будут исключены) допускаются при соблюдении следующих условий: Пациенты с псориазом должны пройти базовое офтальмологическое обследование для исключения глазные проявления; сыпь должна покрывать менее 10% площади поверхности тела (ППТ)
• Заболевание хорошо контролируется на исходном уровне и требует только местных стероидов низкой активности (например, гидрокортизона 2,5%, гидрокортизона бутирата 0,1%, флуоцинолона 0,01%, дезонида 0,05%, алклометазона дипропионата 0,05%). Отсутствие острых обострений основного заболевания в течение последних 12 месяцев ( не требующие применения псоралена и ультрафиолетового излучения А [ПУФА], метотрексата, ретиноидов, биологических агентов, пероральных ингибиторов кальциневрина; сильнодействующих или пероральных стероидов)
• Наличие в анамнезе идиопатического легочного фиброза, пневмонита (в том числе лекарственного), организующейся пневмонии (например, облитерирующего бронхиолита, криптогенной организующейся пневмонии и т. д.) или признаков активного пневмонита при скрининговой компьютерной томографии (КТ) органов грудной клетки а) радиационного пневмонита в анамнезе поле облучения (фиброз) допускается
• Любые другие заболевания, метаболическая дисфункция, результаты физикального обследования или клинические лабораторные данные, дающие обоснованное подозрение на заболевание или состояние, которые противопоказывают применение исследуемого препарата или могут повлиять на интерпретацию результатов или подвергнуть пациента высокому риску осложнений лечения.
• История инфекции вируса иммунодефицита человека (ВИЧ) или активного гепатита В (хронического или острого) или инфекции гепатита С; a) Пациенты с перенесенной или излеченной инфекцией гепатита В (определяемые как имеющие отрицательный результат теста на поверхностный антиген гепатита В [HBsAg] и положительный результат теста на антитела к HBc [антитела к коровому антигену гепатита В]) имеют право на участие; б) Пациенты с положительным результатом на антитела к вирусу гепатита С (ВГС) подходят только в том случае, если полимеразная цепная реакция (ПЦР) дает отрицательный результат на рибонуклеиновую кислоту (РНК) ВГС.
• Активный туберкулез
• Тяжелые инфекции в течение 4 недель до 1-го цикла, 1-й день, включая, помимо прочего, госпитализацию по поводу осложнений инфекции, бактериемии или тяжелой пневмонии.
• Признаки или симптомы инфекции в течение 2 недель до цикла 1, день 1
• Введение живой аттенуированной вакцины в течение 4 недель до цикла 1, 1-й день или ожидание того, что такая живая аттенуированная вакцина потребуется во время исследования а) Вакцинация против гриппа должна проводиться только в течение сезона гриппа (примерно с октября по март). Пациенты не должны получать живую аттенуированную гриппозную вакцину (например, FluMist) в течение 4 недель до 1-го цикла, 1-го дня или в любое время в ходе исследования.
• Злокачественные новообразования, отличные от изучаемого заболевания, в течение 5 лет до 1-го цикла, 1-й день, за исключением случаев с незначительным риском метастазирования или смерти и с ожидаемым исходом излечения (например, адекватно леченная карцинома in situ шейки матки, базальная или плоскоклеточный рак кожи, локализованный рак предстательной железы, пролеченный хирургическим путем с лечебной целью, или протоковая карцинома in situ, пролеченная хирургическим путем с лечебной целью) или находящиеся под активным наблюдением в соответствии со стандартом лечения (например, хронический лимфоцитарный лейкоз Rai Stage 0, рак предстательной железы по шкале Глисона). оценка = < 6 и простатспецифический антиген [PSA] = < 10 мг/мл и т. д.)
• Известная гиперчувствительность к любому компоненту бевацизумаба, атезолизумаба или кобиметиниба.
• Ожидаемая продолжительность жизни менее 12 недель
• (Исключение, связанное с атезолизумабом) Предшествующее лечение терапевтическими антителами против PD-1 или анти-PD-L1 или агентами, направленными на пути пути выполнено: минимум 12 недель после первой дозы анти-CTLA-4 и > 6 недель после последней дозы. Отсутствие в анамнезе тяжелых побочных эффектов, связанных с иммунной системой, от анти-CTLA 4 (Национальный институт рака [NCI] Общие критерии терминологии нежелательных явлений [CTCAE] степени 3 и 4). Пациенты с рефрактерностью к PD-1 могут быть включены в группу TACo. независимо от статуса BRAF.
• (Исключение, связанное с атезолизумабом) Лечение системными иммуностимуляторами (включая, помимо прочего, интерферон [IFN]-(альфа) или интерлейкин [IL]-2) в течение 6 недель или пяти периодов полувыведения препарата (в зависимости от того, что короче) до к циклу 1, день 1
• (Исключение, связанное с атезолизумабом) Лечение исследуемым препаратом в течение 4 недель до цикла 1, день 1 (или в течение пяти периодов полувыведения исследуемого продукта, в зависимости от того, что дольше)
• (Исключение, связанное с атезолизумабом) Лечение системными иммунодепрессантами (включая, помимо прочего, преднизолон, циклофосфамид, азатиоприн, метотрексат, талидомид и препараты против фактора некроза опухоли [анти-ФНО]) в течение 2 недель до цикла 1, день 1 а) В исследование могут быть включены пациенты, получившие системные иммунодепрессанты в малых дозах (например, однократную дозу дексаметазона от тошноты). б) Допускается применение ингаляционных кортикостероидов и минералокортикоидов (например, флудрокортизона) у больных с ортостатической гипотензией или адренокортикальной недостаточностью
• (Исключение, связанное с атезолизумабом) Тяжелые аллергические, анафилактические или другие реакции гиперчувствительности на химерные или гуманизированные антитела или слитые белки в анамнезе
• (Исключение, связанное с атезолизумабом) Пациенты с предшествующей аллогенной трансплантацией костного мозга или трансплантацией паренхиматозных органов в анамнезе
• (исключение, связанное с бевацизумабом) Неадекватно контролируемая артериальная гипертензия (определяемая как систолическое артериальное давление > 150 мм рт. ст. и/или диастолическое артериальное давление > 100 мм рт. ст.)
• (Исключение, связанное с бевацизумабом) Гипертонический криз или гипертоническая энцефалопатия в анамнезе
• (исключение, связанное с бевацизумабом) Клинически значимое (т.е. активное) сердечно-сосудистое заболевание, например, нарушения мозгового кровообращения = < 6 месяцев до включения в исследование, инфаркт миокарда = < 6 месяцев до включения в исследование, нестабильная стенокардия, застойная сердечная недостаточность II степени или выше, или серьезная сердечная аритмия, не контролируемая лекарствами или потенциально влияющая с лечением по протоколу
• (исключение, связанное с бевацизумабом) Анамнез или данные физикального/неврологического обследования заболевания центральной нервной системы (ЦНС) (например, судороги), не связанные с раком, за исключением случаев адекватного лечения стандартной медикаментозной терапией.
• (исключение, связанное с бевацизумабом) Серьезное сосудистое заболевание (например, аневризма аорты, требующая хирургического вмешательства или недавний тромбоз периферических артерий) в течение 6 месяцев до включения в исследование
• (Исключение, связанное с бевацизумабом) Любая предшествующая венозная тромбоэмболия > 3 степени по NCI CTCAE
• (Исключение, связанное с бевацизумабом) Кровохарканье в анамнезе (>= 1/2 чайной ложки ярко-красной крови на эпизод) в течение 1 месяца после включения в исследование для любого типа опухоли
• (Исключение, связанное с бевацизумабом) Признаки геморрагического диатеза или выраженной коагулопатии (при отсутствии терапевтической антикоагулянтной терапии)
• (Исключение, связанное с бевацизумабом) Текущее или недавнее (в течение 10 дней после включения в исследование) применение аспирина (> 325 мг/сут), клопидогреля (> 75 мг/сут) или текущее или недавнее (в течение 10 дней до первой дозы бевацизумаб) использование терапевтических пероральных или парентеральных антикоагулянтов или тромболитиков в терапевтических целях. Профилактическое применение антикоагулянтов НЕ допускается.

• (исключение, связанное с бевацизумабом) Хирургическое вмешательство (включая открытую биопсию, хирургическую резекцию, ревизию раны или любое другое серьезное хирургическое вмешательство, связанное с проникновением в полость тела) или серьезное травматическое повреждение в течение 28 дней до включения в исследование, или ожидание необходимости серьезного хирургического вмешательства процедуры во время исследования. У пациентов с опухолями головного мозга места краниотомии или внутричерепной биопсии должны быть адекватно заживлены; без дренажей или целлюлита, а подлежащая краниопластика должна выглядеть неповрежденной на момент включения в исследование.

  • Свищ брюшной полости или перфорация желудочно-кишечного тракта в анамнезе в течение 6 месяцев до первого исследуемого лечения Серьезная, незаживающая рана, активная язва или невылеченный перелом кости (адъювантные исследования: переломы костей должны быть сращены)
  • Протеинурия, о чем свидетельствует отношение UPC >= 1,0 при скрининге.

Критерии исключения, связанные с кобиметинибом:

• Неспособность глотать лекарства
• Состояние мальабсорбции, которое может изменить абсорбцию назначенных лекарств.
• Глазная меланома
• Фракция выброса левого желудочка (ФВЛЖ) ниже установленного нижнего предела нормы или
• Анамнез или наличие отклонений на электрокардиограмме (ЭКГ), которые, по мнению исследователя, являются клинически значимыми, включая полную блокаду левой ножки пучка Гиса, блокаду сердца второй или третьей степени или признаки предшествующего инфаркта миокарда.

• Пациенты, которые соответствуют любому из следующих критериев исключения, связанных с заболеванием глаз, будут исключены из исследования:

  • Известные факторы риска глазной токсичности, состоящие из любого из следующего:
  • Серозная ретинопатия в анамнезе
  • Окклюзия вен сетчатки (ОКВ) в анамнезе
  • Доказательства продолжающейся серозной ретинопатии или ОВС при скрининге