Bevacizumab a atezolizumab s nebo bez kobimetinibu při léčbě pacientů s neléčenými metastázami melanomu v mozku

Kritéria pro zařazení:

• Podepsaný formulář informovaného souhlasu (ICF)
• Věk >/= 18 let
• Schopnost a ochota splnit požadavky protokolu studie
• Předpokládaná délka života > 12 týdnů
• Asymptomatické vysazení steroidů po dobu alespoň 10 dnů s výjimkou pacientů: a) kteří mají mírné příznaky intrakraniálního onemocnění, které neovlivňují jejich výkonnostní stav; nebo b) kteří jsou asymptomatičtí, ale potřebují steroidy ke kontrole příznaků při maximální dávce dexamethasonu 4 mg/den perorálně (PO) nebo ekvivalentu
• Předchozí terapie extrakraniálního metastatického melanomu včetně chemoterapie, BRAFi/MEKi, cytokinové nebo vakcínové terapie, pokud nezahrnovaly PD-1/PD-L1. Poznámka: Pacienti, kteří jsou refrakterní na PD-1, se mohou zapsat do ramene TACo, pokud je potvrzen divoký typ BRAFV600. Pacienti, o kterých je známo, že mají mutaci BRAFV600, musí před zařazením do TACo dostat předchozí BRAFi/MEKi. Pacienti, kteří dříve dostávali BRAF/MEKi, museli dostat svou poslední dávku BRAF/MEKi > 3 měsíce před léčbou v této studii.
• Alespoň jedna měřitelná intrakraniální cílová léze, pro kterou jsou splněna všechna následující kritéria: a) Dříve neléčená nebo progredující po předchozí lokální terapii b) Okamžitá lokální terapie klinicky neindikovaná nebo pacient není vhodným kandidátem pro okamžitou lokální terapii c) Největší průměr >= 0,5 cm, ale =< 3 cm, jak bylo stanoveno pomocí MRI se zesíleným kontrastem
• Reprezentativní vzorky tumoru fixované ve formalínu zalité v parafínu (FFPE) v parafínových blocích (bloky jsou preferovány) nebo alespoň 4 nebarvená sklíčka, s přidruženou patologickou zprávou, pro centrální testování exprese tumoru PD-L1 a) Nádorová tkáň by měla být dobrá kvalita založená na celkovém a životaschopném obsahu nádoru. Aspirace jemnou jehlou, kartáčování, buněčné pelety z pleurálního výpotku, kostní metastázy a vzorky z výplachu nejsou přijatelné. U vzorků z biopsie jádrové jehly by měla být předložena k hodnocení alespoň tři vzorky. b) Pacienti, kteří nemají tkáňové vzorky splňující požadavky na způsobilost, mohou během období screeningu podstoupit biopsii. Přijatelné vzorky zahrnují biopsie jádrové jehly pro hlubokou nádorovou tkáň (minimálně tři jádra) nebo biopsie excizní, incizní, děrovací nebo klešťové biopsie pro kožní, subkutánní nebo slizniční léze. c) Nádorová tkáň z kostních metastáz není hodnotitelná pro expresi PD-L1, a proto není přijatelná
• Histologicky nebo cytologicky potvrzený melanom divokého typu BRAFV600 prostřednictvím archivní nebo nově získané tkáně. (pouze pacienti, kteří jsou refrakterní na PD-1, kteří se zapíší do ramene TACo)
• Získané během 14 dnů před první léčbou ve studii (cyklus 1, den 1): Absolutní počet neutrofilů (ANC) >= 1500 buněk/u
• Získané během 14 dnů před první léčbou ve studii (cyklus 1, den 1): Počet bílých krvinek (WBC) > 2500/ul
• Získané během 14 dnů před první léčbou ve studii (cyklus 1, den 1): Počet lymfocytů >= 500/ul
• Získané během 14 dnů před první léčbou ve studii (cyklus 1, den 1): Počet krevních destiček >= 100 000/ul
• Získáno během 14 dnů před první léčbou ve studii (cyklus 1, den 1): Hemoglobin >= 9,0 g/dl
• Získané během 14 dnů před první léčbou ve studii (cyklus 1, den 1): Celkový bilirubin =< 1,5 x horní hranice normálu (ULN) s následující výjimkou: 1) pacienti se známou Gilbertovou chorobou, kteří mají hladinu bilirubinu v séru =< Lze zapsat 3 x ULN
• Získané během 14 dnů před první léčbou ve studii (cyklus 1, den 1): Aspartátaminotransferáza (AST) a alaninaminotransferáza (ALT) =< 2,5 x ULN s následující výjimkou: 1) pacienti s prokázanými jaterními metastázami: AST a/ nebo ALT =< 5 x ULN
• Získané během 14 dnů před první léčbou ve studii (cyklus 1, den 1): Alkalická fosfatáza =< 2,5 x ULN s následující výjimkou: 1) =< 5 x ULN u pacientů s prokázanými jaterními metastázami =< 7 x ULN u pacientů s prokázanými kostními metastázami
• Získané během 14 dnů před první léčbou ve studii (cyklus 1, den 1): Sérový kreatinin =< 1,5 x ULN nebo clearance kreatininu >= 50 ml/min na základě odhadu Cockcroft-Gaultovy rychlosti glomerulární filtrace
• Získané během 14 dnů před první léčbou ve studii (cyklus 1, den 1): Měrka na moč pro proteinurii < 2+, pokud není prokázána bílkovina v moči za 24 hodin = < 1 g bílkovin
• U pacientek ve fertilním věku a mužů s partnerkami ve fertilním věku souhlas (pacientky a/nebo partnerky) s používáním vysoce účinné formy (forem) antikoncepce (tj. takové, která má za následek nízkou míru selhání [< 1 % za rok] při důsledném a správném užívání) a pokračovat v jeho užívání po dobu nejméně 12 měsíců po poslední dávce atezolizumabu
• Stav výkonnosti Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0 až 2
• Mezinárodní normalizovaný poměr (INR) a aktivovaný parciální tromboplastinový čas (aPTT) = < 1,5 x ULN během 7 dnů před zařazením do studie

Kritéria vyloučení:

• Symptomatické mozkové metastázy vyžadující okamžité lokální zásahy, jako je kraniotomie nebo stereotaktická radiochirurgie (SRS)
• Pacienti, kteří vyžadují okamžitý chirurgický nebo radioterapeutický zákrok
• Zvýšení dávky kortikosteroidu 7 dní před podáním první dávky studovaného léku. Mohou být zahrnuti symptomatičtí pacienti, kteří v posledních 7 dnech užívali kortikosteroidy stabilní nebo klesající
• Pacienti s leptomeningeální chorobou
• Jakákoli schválená protinádorová terapie, včetně chemoterapie a hormonální terapie během 3 týdnů před zahájením studijní léčby; jsou však povoleny: a) hormonální substituční léčba nebo perorální antikoncepce b) bylinná léčba > 1 týden před 1. cyklem, den 1 (bylinná léčba určená jako protinádorová léčba musí být přerušena nejméně 1 týden před 1. cyklem, den 1)
• Současná, nedávná (do 3 týdnů od první infuze této studie) nebo plánovaná účast na experimentální studii léků jiné než je studie rakoviny bevacizumabu sponzorovaná společností Genentech
• Nežádoucí příhody (AE) z předchozí protinádorové léčby, které neustoupily do stupně =< 1 s výjimkou alopecie
• Léčba bisfosfonáty pro symptomatickou hyperkalcémii a) Použití bisfosfonátové terapie z jiných důvodů (např. kostní metastázy nebo osteoporóza) je povoleno
• Známé klinicky významné onemocnění jater, včetně aktivní virové, alkoholické nebo jiné hepatitidy; cirhóza; ztučnění jater; a dědičné onemocnění jater. Pacienti s akutní leukémií, akcelerovanou/blastovou chronickou myeloidní leukémií, chronickou lymfocytární leukémií, Burkittovým lymfomem, plazmatickou leukémií nebo nesekrečním myelomem
• Pacientky, které jsou těhotné, kojící nebo kojící
• Známá přecitlivělost na produkty ovariálních buněk čínského křečka nebo jiné rekombinantní lidské protilátky
• Neschopnost podstoupit MRI sekundární k: a) kovu b) klaustrofobii c) alergii na kontrastní gadolinium
• Předchozí radiační terapie během posledních 14 dnů
• Neschopnost dodržet studijní a navazující postupy
• Anamnéza autoimunitního onemocnění, včetně, ale bez omezení, systémového lupus erythematodes, revmatoidní artritidy, zánětlivého onemocnění střev, vaskulární trombózy spojené s antifosfolipidovým syndromem, Wegenerova granulomatóza, Sjogrenův syndrom, Bellova obrna, Guillain-Barreův syndrom, roztroušená skleróza, autoimunitní onemocnění štítné žlázy, vaskulitida nebo glomerulonefritida a) Pacienti s anamnézou autoimunitní hypotyreózy na stabilní dávce hormonu nahrazujícího štítnou žlázu mohou být způsobilí. b) Vhodné mohou být pacienti s kontrolovaným diabetes mellitus 1. typu na stabilním inzulínovém režimu. c) Pacienti s ekzémem, psoriázou, lichen simplex chronicus vitiligo pouze s dermatologickými projevy (např. pacienti s psoriatickou artritidou by byli vyloučeni) jsou povoleni za předpokladu, že splňují následující podmínky: Pacienti s psoriázou musí absolvovat základní oftalmologické vyšetření k vyloučení oční projevy; vyrážka musí pokrývat méně než 10 % plochy povrchu těla (BSA)
• Onemocnění je na začátku dobře kontrolováno a vyžaduje pouze lokální steroidy s nízkou účinností (např. hydrokortison 2,5 %, hydrokortison butyrát 0,1 %, fluocinolon 0,01 %, desonid 0,05 %, alklometason dipropionát 0,05 %) Žádné akutní exacerbace po 1 základním stavu nevyžadující psoralen plus ultrafialové záření A [PUVA], metotrexát, retinoidy, biologická činidla, perorální inhibitory kalcineurinu; vysoce účinné nebo perorální steroidy)
• Idiopatická plicní fibróza v anamnéze, pneumonitida (včetně medikamentózní), organizující se pneumonie (tj. bronchiolitis obliterans, kryptogenní organizující se pneumonie atd.) nebo průkaz aktivní pneumonitidy na screeningové počítačové tomografii (CT) hrudníku a) radiační pneumonitida v anamnéze radiační pole (fibróza) je povoleno
• Jakákoli jiná onemocnění, metabolická dysfunkce, nález fyzikálního vyšetření nebo klinický laboratorní nález poskytující důvodné podezření na onemocnění nebo stav, který kontraindikuje použití hodnoceného léku nebo který může ovlivnit interpretaci výsledků nebo vystavit pacienta vysokému riziku komplikací léčby
• Anamnéza infekce virem lidské imunodeficience (HIV) nebo aktivní hepatitidy B (chronická nebo akutní) nebo infekce hepatitidy C; a) Pacienti s prodělanou nebo vyléčenou infekcí hepatitidy B (definovanou jako pacienti s negativním testem na povrchový antigen hepatitidy B [HBsAg] a pozitivním testem na protilátky anti-HBc [protilátky proti jádrovému antigenu hepatitidy B]) jsou způsobilí; b) Pacienti pozitivní na protilátky proti viru hepatitidy C (HCV) jsou způsobilí, pouze pokud je polymerázová řetězová reakce (PCR) negativní na HCV ribonukleovou kyselinu (RNA)
• Aktivní tuberkulóza
• Těžké infekce během 4 týdnů před cyklem 1, den 1, včetně, ale bez omezení na, hospitalizace pro komplikace infekce, bakteriémie nebo těžké pneumonie
• Známky nebo příznaky infekce během 2 týdnů před cyklem 1, den 1
• Podání živé oslabené vakcíny během 4 týdnů před 1. cyklem, dnem 1 nebo očekáváním, že během studie bude vyžadována taková živá oslabená vakcína a) Očkování proti chřipce by se mělo provádět pouze během chřipkové sezóny (přibližně říjen až březen). Pacienti nesmí dostat živou, atenuovanou vakcínu proti chřipce (např. FluMist) během 4 týdnů před cyklem 1, dne 1 nebo kdykoli během studie
• Malignity jiné než studované onemocnění během 5 let před 1. cyklem, den 1, s výjimkou těch se zanedbatelným rizikem metastáz nebo úmrtí a s očekávaným léčebným výsledkem (jako je adekvátně léčený karcinom in situ děložního čípku, bazální nebo spinocelulární rakovina kůže, lokalizovaná rakovina prostaty léčená chirurgicky s léčebným záměrem nebo duktální karcinom in situ léčený chirurgicky s léčebným záměrem) nebo podstupující aktivní dohled podle standardní péče (např. chronická lymfocytární leukémie Rai stadium 0, rakovina prostaty s Gleasonem skóre =< 6 a prostatický specifický antigen [PSA] =< 10 mg/ml atd.)
• Známá hypersenzitivita na kteroukoli složku bevacizumabu, atezolizumabu nebo kobimetinibu
• Očekávaná délka života méně než 12 týdnů
• (vyloučení související s atezolizumabem) Předchozí léčba anti-PD-1 nebo anti-PD-L1 terapeutickou protilátkou nebo látkami zaměřujícími se na dráhu a) Mohou být zařazeni pacienti, kteří byli dříve léčeni anti-CTLA-4, za předpokladu, že jsou splněny následující požadavky splněno: Minimálně 12 týdnů od první dávky anti-CTLA-4 a > 6 týdnů od poslední dávky. Žádná historie závažných imunitně souvisejících nežádoucích účinků anti-CTLA 4 (National Cancer Institute [NCI] Common Terminology Criteria for Adverse Events [CTCAE] Grade 3 and 4) Pacienti, kteří jsou refrakterní na PD-1, se mohou zapsat do ramene TACo bez ohledu na stav BRAF.
• (vyloučení související s atezolizumabem) Léčba systémovými imunostimulačními látkami (včetně, ale bez omezení na interferon [IFN]-(alfa) nebo interleukin [IL]-2) během 6 týdnů nebo pěti poločasů léčiva (podle toho, co je kratší) před na cyklus 1, den 1
• (vyloučení související s atezolizumabem) Léčba hodnoceným přípravkem během 4 týdnů před cyklem 1, dne 1 (nebo během pěti poločasů hodnoceného přípravku, podle toho, co je delší)
• (Vyloučení související s atezolizumabem) Léčba systémovými imunosupresivními léky (včetně mimo jiné prednisonu, cyklofosfamidu, azathioprinu, methotrexátu, thalidomidu a látek proti nádorovému nekrotickému faktoru [anti-TNF]) během 2 týdnů před cyklem 1, den 1 a) Mohou být zařazeni pacienti, kteří dostávali akutní, nízké dávky, systémové imunosupresivní léky (např. jednorázová dávka dexametazonu na nevolnost). b) Použití inhalačních kortikosteroidů a mineralokortikoidů (např. fludrokortison) u pacientů s ortostatickou hypotenzí nebo adrenokortikální insuficiencí je povoleno
• (vyloučení související s atezolizumabem) Závažné alergické, anafylaktické nebo jiné reakce z přecitlivělosti na chimérické nebo humanizované protilátky nebo fúzní proteiny v anamnéze
• (vyloučení související s atezolizumabem) Pacienti s předchozí alogenní transplantací kostní dřeně nebo předchozí transplantací pevných orgánů
• (vyloučení související s bevacizumabem) Nedostatečně kontrolovaná hypertenze (definovaná jako systolický krevní tlak > 150 mmHg a/nebo diastolický krevní tlak > 100 mmHg)
• (Vyloučení související s bevacizumabem) Hypertenzní krize nebo hypertenzní encefalopatie v anamnéze
• (vyloučení související s bevacizumabem) Klinicky významné (tj. aktivní) kardiovaskulární onemocnění, například cerebrovaskulární příhody =< 6 měsíců před zařazením do studie, infarkt myokardu =< 6 měsíců před zařazením do studie, nestabilní angina pectoris, městnavé srdeční selhání stupně II nebo vyšší nebo závažná srdeční arytmie nekontrolovaná léky nebo potenciálně interferující s protokolární léčbou
• (vyloučení související s bevacizumabem) Anamnéza nebo důkazy po fyzikálním/neurologickém vyšetření onemocnění centrálního nervového systému (CNS) (např. záchvaty) nesouvisející s rakovinou, pokud nejsou adekvátně léčeny standardní lékařskou terapií
• (vyloučení související s bevacizumabem) Významné vaskulární onemocnění (např. aneuryzma aorty vyžadující chirurgickou opravu nebo nedávná trombóza periferních tepen) během 6 měsíců před zařazením do studie
• (vyloučení související s bevacizumabem) Jakýkoli předchozí žilní tromboembolismus > NCI CTCAE stupeň 3
• (Vyloučení související s bevacizumabem) Anamnéza hemoptýzy (>= 1/2 čajové lžičky jasně červené krve na epizodu) do 1 měsíce od zařazení do studie pro jakýkoli typ nádoru
• (vyloučení související s bevacizumabem) Důkaz krvácivé diatézy nebo významné koagulopatie (při absenci terapeutické antikoagulace)
• (vyloučení související s bevacizumabem) Současné nebo nedávné (do 10 dnů od zařazení do studie) užívání aspirinu (> 325 mg/den), klopidogrelu (> 75 mg/den) nebo současné nebo nedávné (během 10 dnů před první dávkou bevacizumab) použití terapeutických perorálních nebo parenterálních antikoagulancií nebo trombolytických látek pro terapeutické účely Poznámka: Použití plné dávky perorálních nebo parenterálních antikoagulancií NENÍ povoleno po dobu nejméně dvou týdnů v době zařazení do studie. Profylaktické použití antikoagulancií NENÍ povoleno

• (vyloučení související s bevacizumabem) Chirurgický zákrok (včetně otevřené biopsie, chirurgické resekce, revize rány nebo jakéhokoli jiného velkého chirurgického zákroku zahrnujícího vstup do tělesné dutiny) nebo významné traumatické poranění během 28 dnů před zařazením do studie nebo předvídání potřeby velkého chirurgického zákroku postup v průběhu studia. U pacientů s mozkovými nádory musí být místa kraniotomie nebo intrakraniální biopsie adekvátně zhojena; bez drenáže nebo celulitidy a základní kranioplastika se musí v době zápisu do studie jevit jako neporušená.

  • Anamnéza břišní píštěle nebo gastrointestinální perforace během 6 měsíců před první léčbou ve studii Závažná, nehojící se rána, aktivní vřed nebo neléčená zlomenina kosti (Adjuvantní studie: zlomeniny kostí musí být zhojeny)
  • Proteinurie prokázaná poměrem UPC >= 1,0 při screeningu

Kritéria vyloučení související s kobimetinibem:

• Neschopnost spolknout léky
• Malabsorpční stav, který by změnil absorpci rally podávaných léků
• Oční melanom
• Ejekční frakce levé komory (LVEF) je pod ústavní dolní hranicí normální resp
• Anamnéza nebo přítomnost abnormálního elektrokardiogramu (EKG), který je podle názoru zkoušejícího klinicky významný, včetně úplné blokády levého raménka raménka, srdeční blokády druhého nebo třetího stupně nebo důkazů o předchozím infarktu myokardu.

• Pacienti, kteří splňují kterékoli z následujících vylučovacích kritérií souvisejících s očním onemocněním, budou ze studie vyloučeni:

  • Známé rizikové faktory pro oční toxicitu, sestávající z některého z následujících:
  • Anamnéza serózní retinopatie
  • Historie okluze retinální žíly (RVO)
  • Důkaz probíhající serózní retinopatie nebo RVO při screeningu