Bevacizumab et atezolizumab avec ou sans cobimetinib dans le traitement de patients atteints de métastases cérébrales de mélanome non traité

Critère d'intégration:

• Formulaire de consentement éclairé signé (ICF)
• Âge >/= 18 ans
• Capacité et volonté de se conformer aux exigences du protocole d'étude
• Espérance de vie > 12 semaines
• Asymptomatique sans stéroïdes pendant au moins 10 jours, sauf les patients : a) qui présentent des symptômes légers d'une maladie intracrânienne qui n'affectent pas leur indice de performance ; ou b) qui sont asymptomatiques, mais qui ont besoin de stéroïdes pour contrôler les symptômes avec une dose maximale de dexaméthasone 4 mg/jour par voie orale (PO) ou l'équivalent
• Traitements antérieurs pour le mélanome métastatique extracrânien, y compris la chimiothérapie, BRAFi/MEKi, cytokine ou thérapie vaccinale tant qu'il n'incluait pas PD-1/PD-L1. Remarque : Les patients réfractaires au PD-1 sont autorisés à s'inscrire dans le bras TACo si le type sauvage BRAFV600 est confirmé. Les patients connus pour avoir la mutation BRAFV600 doivent avoir reçu BRAFi/MEKi avant de s'inscrire au TACo. Les patients qui ont déjà reçu BRAF/MEKi doivent avoir reçu leur dernière dose de BRAF/MEKi > 3 mois avant d'être traités dans cette étude.
• Au moins une lésion cible intracrânienne mesurable pour laquelle tous les critères suivants sont remplis : a) Précédemment non traité ou évoluant après un traitement local antérieur b) Traitement local immédiat cliniquement non indiqué ou le patient n'est pas un candidat approprié pour recevoir un traitement local immédiat c) Le plus grand diamètre >= 0,5 cm, mais =< 3 cm tel que déterminé par IRM à contraste amélioré
• Spécimens représentatifs de tumeurs fixées au formol et incluses en paraffine (FFPE) dans des blocs de paraffine (les blocs sont préférés) ou au moins 4 lames non colorées, avec un rapport de pathologie associé, pour le test central de l'expression tumorale de PD-L1 a) Le tissu tumoral doit être de bonne qualité qualité basée sur le contenu tumoral total et viable. L'aspiration à l'aiguille fine, le brossage, le culot cellulaire d'épanchement pleural, les métastases osseuses et les échantillons de lavage ne sont pas acceptables. Pour les échantillons de biopsie au trocart, au moins trois carottes doivent être soumises pour évaluation. b) Les patients qui n'ont pas d'échantillons de tissus répondant aux critères d'admissibilité peuvent subir une biopsie pendant la période de dépistage. Les échantillons acceptables comprennent les biopsies à l'aiguille pour les tissus tumoraux profonds (minimum de trois carottes) ou les biopsies par excision, incision, punch ou forceps pour les lésions cutanées, sous-cutanées ou muqueuses. c) Le tissu tumoral provenant de métastases osseuses n'est pas évaluable pour l'expression de PD-L1 et n'est donc pas acceptable
• Mélanome de type sauvage BRAFV600 confirmé histologiquement ou cytologiquement par des tissus d'archives ou nouvellement obtenus. (uniquement patients réfractaires au PD-1 qui s'inscriront au bras TACo)
• Obtenu dans les 14 jours précédant le premier traitement à l'étude (cycle 1, jour 1) : nombre absolu de neutrophiles (ANC) > 1 500 cellules/u
• Obtenu dans les 14 jours précédant le premier traitement à l'étude (cycle 1, jour 1) : nombre de globules blancs (GB) > 2 500/uL
• Obtenu dans les 14 jours précédant le premier traitement à l'étude (cycle 1, jour 1) : nombre de lymphocytes > = 500/uL
• Obtenu dans les 14 jours précédant le premier traitement à l'étude (cycle 1, jour 1) : Numération plaquettaire > = 100 000/uL
• Obtenu dans les 14 jours précédant le premier traitement à l'étude (cycle 1, jour 1) : hémoglobine > = 9,0 g/dL
• Obtenu dans les 14 jours précédant le premier traitement à l'étude (cycle 1, jour 1) : bilirubine totale = < 1,5 x limite supérieure de la normale (LSN) à l'exception suivante : 1) patients atteints de la maladie de Gilbert connue qui ont un taux de bilirubine sérique = < 3 x ULN peuvent être inscrits
• Obtenu dans les 14 jours précédant le premier traitement de l'étude (cycle 1, jour 1) : aspartate aminotransférase (AST) et alanine aminotransférase (ALT) = < 2,5 x LSN à l'exception suivante : 1) patients présentant des métastases hépatiques documentées : AST et/ ou ALT =< 5 x LSN
• Obtenu dans les 14 jours précédant le premier traitement à l'étude (cycle 1, jour 1) : Phosphatase alcaline = < 2,5 x LSN à l'exception suivante : 1) = < 5 x LSN chez les patients présentant des métastases hépatiques documentées = < 7 x LSN chez les patients avec métastases osseuses documentées
• Obtenu dans les 14 jours précédant le premier traitement à l'étude (cycle 1, jour 1) : créatinine sérique = < 1,5 x LSN ou clairance de la créatinine >= 50 mL/min sur la base de l'estimation du débit de filtration glomérulaire de Cockcroft-Gault
• Obtenu dans les 14 jours précédant le premier traitement à l'étude (cycle 1, jour 1) : bandelette urinaire pour la protéinurie < 2+, sauf si une protéine urinaire de 24 heures = < 1 g de protéines est démontrée
• Pour les patientes en âge de procréer et les patients de sexe masculin avec des partenaires en âge de procréer, accord (du patient et/ou du partenaire) pour utiliser une ou des formes de contraception hautement efficaces (c'est-à-dire qui entraînent un faible taux d'échec [< 1 % par an] lorsqu'il est utilisé régulièrement et correctement) et de poursuivre son utilisation pendant au moins 12 mois après la dernière dose d'atezolizumab
• Statut de performance de l'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0 à 2
• Rapport international normalisé (INR) et temps de thromboplastine partielle activée (aPTT) = < 1,5 x LSN dans les 7 jours précédant l'inscription à l'étude

Critère d'exclusion:

• Métastases cérébrales symptomatiques nécessitant des interventions locales immédiates telles que la craniotomie ou la radiochirurgie stéréotaxique (SRS)
• Patients nécessitant des interventions chirurgicales ou de radiothérapie immédiates
• Augmentation de la dose de corticostéroïdes 7 jours avant l'administration de la première dose du médicament à l'étude. Les patients symptomatiques dont l'utilisation de corticostéroïdes est stable ou en diminution au cours des 7 derniers jours peuvent être inclus
• Patients atteints de maladie leptoméningée
• Toute thérapie anticancéreuse approuvée, y compris la chimiothérapie et l'hormonothérapie dans les 3 semaines précédant le début du traitement à l'étude ; cependant, les éléments suivants sont autorisés : a) Traitement hormonal substitutif ou contraceptifs oraux b) Thérapie à base de plantes > 1 semaine avant le cycle 1, jour 1 (la phytothérapie destinée à un traitement anticancéreux doit être interrompue au moins 1 semaine avant le cycle 1, jour 1)
• Participation actuelle, récente (dans les 3 semaines suivant la première perfusion de cette étude) ou prévue à une étude expérimentale sur un médicament autre qu'une étude sur le cancer du bévacizumab sponsorisée par Genentech
• Événements indésirables (EI) d'un traitement anticancéreux antérieur qui n'ont pas été résolus au grade = < 1, à l'exception de l'alopécie
• Traitement par bisphosphonates pour l'hypercalcémie symptomatique a) L'utilisation d'un traitement par bisphosphonates pour d'autres raisons (p.
• Maladie hépatique cliniquement significative connue, y compris hépatite active virale, alcoolique ou autre ; cirrhose; foie gras; et une maladie héréditaire du foie. Patients atteints de leucémies aiguës, de leucémie myéloïde chronique en phase accélérée/blastique, de leucémie lymphoïde chronique, de lymphome de Burkitt, de leucémie à plasmocytes ou de myélome non sécrétoire
• Patientes enceintes, allaitantes ou allaitantes
• Hypersensibilité connue aux produits de cellules ovariennes de hamster chinois ou à d'autres anticorps humains recombinants
• Incapacité à subir une IRM secondaire à : a) métal b) claustrophobie c) allergie au produit de contraste au gadolinium
• Radiothérapie antérieure au cours des 14 derniers jours
• Incapacité à se conformer aux procédures d'étude et de suivi
• Antécédents de maladie auto-immune, y compris, mais sans s'y limiter, le lupus érythémateux disséminé, la polyarthrite rhumatoïde, la maladie intestinale inflammatoire, la thrombose vasculaire associée au syndrome des antiphospholipides, la granulomatose de Wegener, le syndrome de Sjogren, la paralysie de Bell, le syndrome de Guillain-Barré, la sclérose en plaques, la maladie thyroïdienne auto-immune, la vascularite , ou glomérulonéphrite a) Les patients ayant des antécédents d'hypothyroïdie auto-immune recevant une dose stable d'hormone de remplacement de la thyroïde peuvent être éligibles. b) Les patients atteints de diabète de type 1 contrôlé sous insuline stable peuvent être éligibles. c) Les patients atteints d'eczéma, de psoriasis, de lichen simplex chronique de vitiligo avec des manifestations dermatologiques uniquement (par exemple, les patients atteints de rhumatisme psoriasique seraient exclus) sont autorisés à condition qu'ils remplissent les conditions suivantes : Les patients atteints de psoriasis doivent subir un examen ophtalmologique de base pour exclure manifestations oculaires; l'éruption doit couvrir moins de 10% de la surface corporelle (BSA)
• La maladie est bien maîtrisée au départ et ne nécessite que des stéroïdes topiques de faible puissance (p. ne nécessitant pas de psoralène plus rayonnement ultraviolet A [PUVA], méthotrexate, rétinoïdes, agents biologiques, inhibiteurs oraux de la calcineurine ; stéroïdes à haute puissance ou oraux)
• Antécédents de fibrose pulmonaire idiopathique, de pneumonite (y compris d'origine médicamenteuse), de pneumonie organisée (c. le champ de rayonnement (fibrose) est autorisé
• Toute autre maladie, dysfonctionnement métabolique, résultat d'examen physique ou résultat de laboratoire clinique donnant une suspicion raisonnable d'une maladie ou d'un état qui contre-indique l'utilisation d'un médicament expérimental ou qui peut affecter l'interprétation des résultats ou rendre le patient à haut risque de complications du traitement
• Antécédents d'infection par le virus de l'immunodéficience humaine (VIH) ou d'hépatite B active (chronique ou aiguë) ou d'hépatite C ; a) Les patients ayant une infection à l'hépatite B passée ou résolue (définie comme ayant un test négatif de l'antigène de surface de l'hépatite B [HBsAg] et un test positif d'anticorps anti-HBc [anticorps contre l'antigène central de l'hépatite B]) sont éligibles ; b) Les patients positifs pour les anticorps du virus de l'hépatite C (VHC) ne sont éligibles que si la réaction en chaîne par polymérase (PCR) est négative pour l'acide ribonucléique (ARN) du VHC
• Tuberculose active
• Infections graves dans les 4 semaines précédant le cycle 1, jour 1, y compris, mais sans s'y limiter, l'hospitalisation pour complications d'infection, bactériémie ou pneumonie grave
• Signes ou symptômes d'infection dans les 2 semaines précédant le cycle 1, jour 1
• Administration d'un vaccin vivant atténué dans les 4 semaines précédant le cycle 1, jour 1 ou anticipation qu'un tel vaccin vivant atténué sera nécessaire pendant l'étude a) La vaccination antigrippale doit être administrée uniquement pendant la saison grippale (environ d'octobre à mars). Les patients ne doivent pas recevoir de vaccin antigrippal vivant atténué (par exemple, FluMist) dans les 4 semaines précédant le cycle 1, le jour 1 ou à tout moment pendant l'étude
• Tumeurs malignes autres que la maladie à l'étude dans les 5 ans précédant le cycle 1, jour 1, à l'exception de celles présentant un risque négligeable de métastases ou de décès et avec un résultat curatif attendu (comme un carcinome in situ du col de l'utérus, basal ou épidermoïde de la peau, cancer localisé de la prostate traité chirurgicalement à visée curative ou carcinome canalaire in situ traité chirurgicalement à visée curative) ou sous surveillance active selon les normes de prise en charge (par exemple, leucémie lymphoïde chronique Rai stade 0, cancer de la prostate avec Gleason score =< 6, et antigène spécifique de la prostate [PSA] =< 10 mg/mL, etc.)
• Hypersensibilité connue à l'un des composants du bevacizumab, de l'atezolizumab ou du cobimetinib
• Espérance de vie inférieure à 12 semaines
• (Exclusion liée à l'atezolizumab) Traitement antérieur avec des anticorps thérapeutiques anti-PD-1 ou anti-PD-L1 ou des agents ciblant la voie atteint : Minimum de 12 semaines à compter de la première dose d'anti-CTLA-4 et > 6 semaines à compter de la dernière dose. Aucun antécédent d'effets indésirables graves liés au système immunitaire des anti-CTLA 4 (National Cancer Institute [NCI] Common Terminology Criteria for Adverse Events [CTCAE] Grade 3 and 4) Les patients réfractaires au PD-1 sont autorisés à s'inscrire dans le bras TACo quel que soit le statut BRAF.
• (Exclusion liée à l'atezolizumab) Traitement avec des agents immunostimulants systémiques (y compris, mais sans s'y limiter, l'interféron [IFN]-(alpha) ou l'interleukine [IL]-2) dans les 6 semaines ou cinq demi-vies du médicament (selon la plus courte) avant au cycle 1, jour 1
• (Exclusion liée à l'atezolizumab) Traitement avec un agent expérimental dans les 4 semaines précédant le cycle 1, jour 1 (ou dans les cinq demi-vies du produit expérimental, selon la plus longue des deux)
• (Exclusion liée à l'atezolizumab) Traitement avec des médicaments immunosuppresseurs systémiques (y compris, mais sans s'y limiter, la prednisone, le cyclophosphamide, l'azathioprine, le méthotrexate, la thalidomide et les agents anti-facteur de nécrose tumorale [anti-TNF]) dans les 2 semaines précédant le cycle 1, jour 1 a) Les patients qui ont reçu des médicaments immunosuppresseurs systémiques aigus à faible dose (par exemple, une dose unique de dexaméthasone pour les nausées) peuvent être inscrits. b) L'utilisation de corticostéroïdes inhalés et de minéralocorticoïdes (par exemple, fludrocortisone) pour les patients souffrant d'hypotension orthostatique ou d'insuffisance corticosurrénalienne est autorisée
• (Exclusion liée à l'atezolizumab) Antécédents de réactions allergiques, anaphylactiques ou autres réactions d'hypersensibilité graves aux anticorps chimériques ou humanisés ou aux protéines de fusion
• (Exclusion liée à l'atezolizumab) Patients ayant déjà subi une allogreffe de moelle osseuse ou une greffe d'organe solide
• (Exclusion liée au bevacizumab) Hypertension insuffisamment contrôlée (définie comme une pression artérielle systolique > 150 mmHg et/ou une pression artérielle diastolique > 100 mmHg)
• (Exclusion liée au bevacizumab) Antécédents de crise hypertensive ou d'encéphalopathie hypertensive
• (Exclusion liée au bevacizumab) Significatif sur le plan clinique (c.-à-d. active) maladie cardiovasculaire, par exemple accidents vasculaires cérébraux = < 6 mois avant l'inscription à l'étude, infarctus du myocarde = < 6 mois avant l'inscription à l'étude, angor instable, insuffisance cardiaque congestive de grade II ou supérieur, ou arythmie cardiaque grave non contrôlée par des médicaments ou potentiellement interférente avec traitement protocolaire
• (Exclusion liée au bévacizumab) Antécédents ou preuves à l'examen physique/neurologique d'une maladie du système nerveux central (SNC) (par ex. convulsions) sans rapport avec le cancer à moins d'être traité de manière adéquate avec un traitement médical standard
• (Exclusion liée au bévacizumab) Maladie vasculaire importante (par exemple, anévrisme aortique, nécessitant une réparation chirurgicale ou thrombose artérielle périphérique récente) dans les 6 mois précédant l'inscription à l'étude
• (Exclusion liée au bevacizumab) Tout antécédent de thromboembolie veineuse > NCI CTCAE grade 3
• (Exclusion liée au bevacizumab) Antécédents d'hémoptysie (>= 1/2 cuillère à café de sang rouge vif par épisode) dans le mois suivant l'inscription à l'étude pour tout type de tumeur
• (Exclusion liée au bevacizumab) Signes de diathèse hémorragique ou de coagulopathie importante (en l'absence d'anticoagulation thérapeutique)
• (Exclusion liée au bévacizumab) Utilisation actuelle ou récente (dans les 10 jours suivant l'inscription à l'étude) d'aspirine (> 325 mg/jour), de clopidogrel (> 75 mg/jour), ou actuelle ou récente (dans les 10 jours précédant la première dose de bevacizumab) utilisation d'anticoagulants thérapeutiques oraux ou parentéraux ou d'agents thrombolytiques à des fins thérapeutiques L'utilisation prophylactique d'anticoagulants n'est PAS autorisée

• (Exclusion liée au bévacizumab) Procédure chirurgicale (y compris biopsie ouverte, résection chirurgicale, révision de plaie ou toute autre intervention chirurgicale majeure impliquant l'entrée dans une cavité corporelle) ou blessure traumatique importante dans les 28 jours précédant l'inscription à l'étude, ou anticipation de la nécessité d'une intervention chirurgicale majeure procédure au cours de l'étude. Pour les patients atteints de tumeurs cérébrales, les sites de craniotomie ou de biopsie intracrânienne doivent être correctement cicatrisés ; exempt de drainage ou de cellulite, et la cranioplastie sous-jacente doit apparaître intacte au moment de l'inscription à l'étude.

  • Antécédents de fistule abdominale ou de perforation gastro-intestinale dans les 6 mois précédant le premier traitement de l'étude Plaie grave ne cicatrisant pas, ulcère actif ou fracture osseuse non traitée (Essais adjuvants : les fractures osseuses doivent être cicatrisées)
  • Protéinurie démontrée par un rapport UPC > = 1,0 lors du dépistage

Critères d'exclusion liés au cobimétinib :

• Incapacité à avaler des médicaments
• État de malabsorption qui altérerait l'absorption des médicaments administrés en rallye
• Mélanome oculaire
• La fraction d'éjection ventriculaire gauche (FEVG) est inférieure à la limite inférieure institutionnelle de la normale ou
• Antécédents ou présence d'un électrocardiogramme (ECG) anormal cliniquement significatif de l'avis de l'investigateur, y compris bloc de branche gauche complet, bloc cardiaque du deuxième ou troisième degré ou preuve d'un infarctus du myocarde antérieur.

• Les patients qui répondent à l'un des critères d'exclusion suivants liés à une maladie oculaire seront exclus de l'étude :

  • Facteurs de risque connus de toxicité oculaire, comprenant l'un des éléments suivants :
  • Antécédents de rétinopathie séreuse
  • Antécédents d'occlusion veineuse rétinienne (OVR)
  • Preuve de rétinopathie séreuse en cours ou RVO lors du dépistage