Bevacizumab og Atezolizumab med eller uten cobimetinib ved behandling av pasienter med ubehandlet melanom hjernemetastaser

Inklusjonskriterier:

• Signert skjema for informert samtykke (ICF)
• Alder >/= 18 år
• Evne og vilje til å etterkomme kravene i studieprotokollen
• Forventet levealder > 12 uker
• Asymptomatiske off-steroids i minst 10 dager unntatt pasienter: a) som har milde symptomer fra intrakraniell sykdom som ikke påvirker deres prestasjonsstatus; eller b) som er asymptomatiske, men trenger steroider for å kontrollere symptomene på en maksimal dose deksametason 4 mg/dag oralt (PO) eller tilsvarende
• Tidligere behandlinger for ekstrakranielt metastatisk melanom inkludert kjemoterapi, BRAFi/MEKi, cytokin- eller vaksinebehandling så lenge den ikke inkluderte PD-1/PD-L1. Merk: Pasienter som er PD-1-refraktære har lov til å registrere seg i TACo-armen hvis BRAFV600 villtype er bekreftet. Pasienter som er kjent for å ha BRAFV600 mutasjon må ha mottatt BRAFi/MEKi før de ble registrert på TACo. Pasienter som tidligere har fått BRAF/MEKi må ha fått sin siste dose av BRAF/MEKi > 3 måneder før de ble behandlet i denne studien.
• Minst én målbar intrakraniell mållesjon der alle følgende kriterier er oppfylt: a) Tidligere ubehandlet eller progressiv etter tidligere lokal terapi b) Umiddelbar lokal terapi klinisk ikke indisert eller pasienten er ikke en egnet kandidat til å motta umiddelbar lokal terapi c) Størst diameter på >= 0,5 cm, men =< 3 cm som bestemt ved kontrastforsterket MR
• Representative formalinfikserte parafininnstøpte (FFPE) tumorprøver i parafinblokker (blokker foretrekkes) eller minst 4 ufargede objektglass, med tilhørende patologirapport, for sentral testing av tumor PD-L1-ekspresjon a) Tumorvev bør være av god kvalitet kvalitet basert på totalt og levedyktig tumorinnhold. Finnålsaspirasjon, børsting, cellepellet fra pleural effusjon, benmetastaser og skylleprøver er ikke akseptable. For kjernenål-biopsiprøver bør minst tre kjerner sendes inn for evaluering. b) Pasienter som ikke har vevsprøver som oppfyller kvalifikasjonskravene, kan gjennomgå en biopsi i løpet av screeningsperioden. Akseptable prøver inkluderer kjernenålbiopsier for dypt tumorvev (minimum tre kjerner) eller eksisjons-, incisional-, punch- eller tangbiopsier for kutane, subkutane eller mukosale lesjoner. c) Tumorvev fra benmetastaser er ikke evaluerbart for PD-L1-ekspresjon og er derfor ikke akseptabelt
• Histologisk eller cytologisk bekreftet BRAFV600 villtype melanom gjennom arkiv- eller nyinnhentet vev.(kun pasienter som er PD-1 refraktære som vil registrere seg på TACo-armen)
• Oppnådd innen 14 dager før første studiebehandling (syklus 1, dag 1): Absolutt nøytrofiltall (ANC) >= 1500 celler/u
• Oppnådd innen 14 dager før den første studiebehandlingen (syklus 1, dag 1): Antall hvite blodlegemer (WBC) > 2500/uL
• Oppnådd innen 14 dager før den første studiebehandlingen (syklus 1, dag 1): Lymfocyttantall >= 500/uL
• Oppnådd innen 14 dager før den første studiebehandlingen (syklus 1, dag 1): Trombocyttantall >= 100 000/uL
• Oppnådd innen 14 dager før den første studiebehandlingen (syklus 1, dag 1): Hemoglobin >= 9,0 g/dL
• Oppnådd innen 14 dager før den første studiebehandlingen (syklus 1, dag 1): Total bilirubin =< 1,5 x øvre normalgrense (ULN) med følgende unntak: 1) pasienter med kjent Gilbert-sykdom som har serumbilirubinnivå =< 3 x ULN kan registreres
• Oppnådd innen 14 dager før første studiebehandling (syklus 1, dag 1): Aspartataminotransferase (AST) og alaninaminotransferase (ALT) =< 2,5 x ULN med følgende unntak: 1) pasienter med dokumenterte levermetastaser: ASAT og/ eller ALT =< 5 x ULN
• Oppnådd innen 14 dager før første studiebehandling (syklus 1, dag 1): Alkalisk fosfatase =< 2,5 x ULN med følgende unntak: 1) =< 5 x ULN hos pasienter med dokumenterte levermetastaser =< 7 x ULN hos pasienter med dokumenterte benmetastaser
• Oppnådd innen 14 dager før den første studiebehandlingen (syklus 1, dag 1): Serumkreatinin =< 1,5 x ULN eller kreatininclearance >= 50 ml/min på grunnlag av estimering av Cockcroft-Gault glomerulær filtrasjonshastighet
• Oppnådd innen 14 dager før første studiebehandling (syklus 1, dag 1): Urinpeilestav for proteinuri < 2+ med mindre et 24-timers urinprotein =< 1 g protein er påvist
• For kvinnelige pasienter i fertil alder og mannlige pasienter med partnere i fertil alder, avtale (av pasient og/eller partner) om å bruke svært effektive former for prevensjon (dvs. en som resulterer i en lav feilrate [< 1 % pr. år] når den brukes konsekvent og riktig) og å fortsette bruken i minst 12 måneder etter siste dose atezolizumab
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ytelsesstatus på 0 til 2
• Internasjonalt normalisert forhold (INR) og aktivert partiell tromboplastintid (aPTT) =< 1,5 x ULN innen 7 dager før studieregistrering

Ekskluderingskriterier:

• Symptomatiske hjernemetastaser som krever umiddelbare lokale intervensjoner som kraniotomi eller stereotaktisk radiokirurgi (SRS)
• Pasienter som trenger umiddelbare kirurgiske eller strålebehandlingsintervensjoner
• Økning av kortikosteroiddosen i 7 dager før administrering av første dose av studiemedikamentet. Symptomatiske pasienter som har hatt stabil eller avtagende kortikosteroidbruk de siste 7 dagene kan inkluderes
• Pasienter med leptomeningeal sykdom
• Enhver godkjent kreftbehandling, inkludert kjemoterapi og hormonbehandling innen 3 uker før oppstart av studiebehandling; Følgende er imidlertid tillatt: a) Hormonerstatningsterapi eller p-piller b) Urtebehandling > 1 uke før syklus 1, dag 1 (urtebehandling beregnet som kreftbehandling må avbrytes minst 1 uke før syklus 1, dag 1)
• Nåværende, nylig (innen 3 uker etter den første infusjonen av denne studien), eller planlagt deltakelse i en eksperimentell medikamentstudie annet enn en Genentech-sponset bevacizumab-kreftstudie
• Bivirkninger (AE) fra tidligere kreftbehandling som ikke har gått over til grad =< 1 bortsett fra alopecia
• Bisfosfonatbehandling for symptomatisk hyperkalsemi a) Bruk av bisfosfonatbehandling av andre årsaker (f.eks. benmetastaser eller osteoporose) er tillatt
• Kjent klinisk signifikant leversykdom, inkludert aktiv viral, alkoholisk eller annen hepatitt; skrumplever; fettlever; og arvelig leversykdom. Pasienter med akutte leukemier, akselerert/blastfase kronisk myelogen leukemi, kronisk lymfatisk leukemi, Burkitt lymfom, plasmacelleleukemi eller ikke-sekretorisk myelom
• Pasienter som er gravide, ammer eller ammer
• Kjent overfølsomhet overfor eggstokkcelleprodukter fra kinesisk hamster eller andre rekombinante humane antistoffer
• Manglende evne til å gjennomgå MR sekundært til: a) metall b) klaustrofobi c) gadolinium kontrastallergi
• Tidligere strålebehandling innen de siste 14 dagene
• Manglende evne til å overholde studie- og oppfølgingsprosedyrer
• Anamnese med autoimmun sykdom, inkludert, men ikke begrenset til, systemisk lupus erythematosus, revmatoid artritt, inflammatorisk tarmsykdom, vaskulær trombose assosiert med antifosfolipidsyndrom, Wegeners granulomatose, Sjogrens syndrom, Bells parese, Guillain-Barre sykdom vaskulær syndrom, autoimmun sykdom, vaskulær syndrom, multippel sykdom. , eller glomerulonefritt a) Pasienter med en historie med autoimmun hypotyreose på en stabil dose av thyreoideaerstatningshormon kan være kvalifisert. b) Pasienter med kontrollert type 1 diabetes mellitus på et stabilt insulinregime kan være kvalifisert. c) Pasienter med eksem, psoriasis, lichen simplex chronicus av vitiligo med kun dermatologiske manifestasjoner (f.eks. vil pasienter med psoriasisartritt bli ekskludert) er tillatt forutsatt at de oppfyller følgende betingelser: Pasienter med psoriasis må ha en oftalmologisk grunnundersøkelse for å utelukke okulære manifestasjoner; utslett må dekke mindre enn 10 % av kroppsoverflaten (BSA)
• Sykdommen er godt kontrollert ved baseline og krever kun lavpotens topikale steroider (f.eks. hydrokortison 2,5 %, hydrokortisonbutyrat 0,1 %, fluocinolon 0,01 %, desonid 0,05 %, alklometasondipropionat 0,05 %) Ingen akutte tilstander i løpet av de siste 2 månedene. krever ikke psoralen pluss ultrafiolett A-stråling [PUVA], metotreksat, retinoider, biologiske midler, orale kalsineurinhemmere; høy potens eller orale steroider)
• Anamnese med idiopatisk lungefibrose, pneumonitt (inkludert medikamentindusert), organiserende lungebetennelse (dvs. bronchiolitis obliterans, kryptogene organiserende lungebetennelse, etc.), eller bevis på aktiv lungebetennelse ved screening av brysttomografi (CT) skanning a) historie med stråling ved pneumonitt strålefeltet (fibrose) er tillatt
• Andre sykdommer, metabolsk dysfunksjon, funn av fysisk undersøkelse eller kliniske laboratoriefunn som gir rimelig mistanke om en sykdom eller tilstand som kontraindiserer bruken av et undersøkelsesmiddel eller som kan påvirke tolkningen av resultatene eller gjøre pasienten i høy risiko for behandlingskomplikasjoner
• Anamnese med infeksjon med humant immunsviktvirus (HIV) eller aktiv hepatitt B (kronisk eller akutt) eller hepatitt C-infeksjon; a) Pasienter med tidligere eller løst hepatitt B-infeksjon (definert som å ha en negativ hepatitt B overflateantigen [HBsAg] test og en positiv anti-HBc [antistoff mot hepatitt B kjerneantigen] antistofftest) er kvalifisert; b) Pasienter som er positive for hepatitt C-virus (HCV)-antistoff er kun kvalifisert hvis polymerasekjedereaksjon (PCR) er negativ for HCV-ribonukleinsyre (RNA)
• Aktiv tuberkulose
• Alvorlige infeksjoner innen 4 uker før syklus 1, dag 1, inkludert men ikke begrenset til sykehusinnleggelse for komplikasjoner av infeksjon, bakteriemi eller alvorlig lungebetennelse
• Tegn eller symptomer på infeksjon innen 2 uker før syklus 1, dag 1
• Administrering av en levende, svekket vaksine innen 4 uker før syklus 1, dag 1 eller forventning om at en slik levende, svekket vaksine vil være nødvendig under studien a) Influensavaksine bør kun gis i influensasesongen (omtrent oktober til mars). Pasienter må ikke motta levende, svekket influensavaksine (f.eks. FluMist) innen 4 uker før syklus 1, dag 1 eller på noe tidspunkt under studien
• Andre maligniteter enn sykdommen som studeres innen 5 år før syklus 1, dag 1, med unntak av de med ubetydelig risiko for metastaser eller død og med forventet helbredende utfall (som adekvat behandlet karsinom in situ i livmorhalsen, basal- eller plateepitelhudkreft, lokalisert prostatakreft behandlet kirurgisk med kurativ hensikt, eller duktalt karsinom in situ behandlet kirurgisk med kurativ hensikt) eller under aktiv overvåking i henhold til standardbehandling (f.eks. kronisk lymfatisk leukemi Rai Stage 0, prostatakreft med Gleason score =< 6, og prostataspesifikt antigen [PSA] =< 10 mg/ml, etc.)
• Kjent overfølsomhet overfor en hvilken som helst komponent av bevacizumab, atezolizumab eller cobimetinib
• Forventet levealder på mindre enn 12 uker
• (Atezolizumab-relatert eksklusjon) Tidligere behandling med anti-PD-1 eller anti-PD-L1 terapeutiske antistoffer eller midler som målretter veier a) Pasienter som har mottatt tidligere behandling med anti-CTLA-4 kan bli registrert, forutsatt at følgende krav er oppfylt: Minimum 12 uker fra første dose av anti-CTLA-4 og > 6 uker fra siste dose. Ingen historie med alvorlige immunrelaterte bivirkninger fra anti-CTLA 4 (National Cancer Institute [NCI] Common Terminology Criteria for Adverse Events [CTCAE] grad 3 og 4) Pasienter som er PD-1-refraktære har lov til å meldes inn i TACo-armen uavhengig av BRAF-status.
• (Atezolizumab-relatert eksklusjon) Behandling med systemiske immunstimulerende midler (inkludert men ikke begrenset til interferon [IFN]-(alfa) eller interleukin [IL]-2) innen 6 uker eller fem halveringstider av legemidlet (den som er kortest) før å sykle 1, dag 1
• (Atezolizumab-relatert eksklusjon) Behandling med undersøkelsesmiddel innen 4 uker før syklus 1, dag 1 (eller innen fem halveringstider av undersøkelsesproduktet, avhengig av hva som er lengst)
• (Atezolizumab-relatert eksklusjon) Behandling med systemiske immunsuppressive medisiner (inkludert, men ikke begrenset til, prednison, cyklofosfamid, azatioprin, metotreksat, thalidomid og antitumornekrosefaktor [anti-TNF]-midler) innen 2 uker, dag før syklus a) Pasienter som har fått akutte, lavdose, systemiske immunsuppressive medisiner (f.eks. en engangsdose deksametason mot kvalme) kan bli registrert. b) Bruk av inhalerte kortikosteroider og mineralokortikoider (f.eks. fludrokortison) for pasienter med ortostatisk hypotensjon eller binyrebarksvikt er tillatt
• (Atezolizumab-relatert eksklusjon) Anamnese med alvorlige allergiske, anafylaktiske eller andre overfølsomhetsreaksjoner mot kimære eller humaniserte antistoffer eller fusjonsproteiner
• (Atezolizumab-relatert eksklusjon) Pasienter med tidligere allogen benmargstransplantasjon eller tidligere solid organtransplantasjon
• (Bevacizumab-relatert eksklusjon) Utilstrekkelig kontrollert hypertensjon (definert som systolisk blodtrykk > 150 mmHg og/eller diastolisk blodtrykk > 100 mmHg)
• (Bevacizumab-relatert eksklusjon) Tidligere historie med hypertensiv krise eller hypertensiv encefalopati
• (Bevacizumab-relatert eksklusjon) Klinisk signifikant (dvs. aktiv) kardiovaskulær sykdom, for eksempel cerebrovaskulære ulykker =< 6 måneder før studieregistrering, hjerteinfarkt =< 6 måneder før studieregistrering, ustabil angina, grad II eller større kongestiv hjertesvikt, eller alvorlig hjertearytmi ukontrollert av medisiner eller potensielt forstyrrende med protokollbehandling
• (Bevacizumab-relatert eksklusjon) Anamnese eller bevis ved fysisk/nevrologisk undersøkelse av sykdommer i sentralnervesystemet (f.eks. anfall) som ikke er relatert til kreft med mindre de er tilstrekkelig behandlet med standard medisinsk behandling
• (Bevacizumab-relatert eksklusjon) Signifikant vaskulær sykdom (f.eks. aortaaneurisme, som krever kirurgisk reparasjon eller nylig perifer arteriell trombose) innen 6 måneder før studieregistrering
• (Bevacizumab-relatert eksklusjon) Eventuell tidligere venøs tromboembolisme > NCI CTCAE grad 3
• (Bevacizumab-relatert eksklusjon) Anamnese med hemoptyse (>= 1/2 teskje knallrødt blod per episode) innen 1 måned etter studieregistrering for enhver tumortype
• (Bevacizumab-relatert eksklusjon) Bevis på blødende diatese eller signifikant koagulopati (i fravær av terapeutisk antikoagulasjon)
• (Bevacizumab-relatert eksklusjon) Nåværende eller nylig (innen 10 dager etter påmelding) bruk av aspirin (> 325 mg/dag), klopidogrel (> 75 mg/dag), eller nåværende eller nylig (innen 10 dager før første dose av bevacizumab) bruk av terapeutiske orale eller parenterale antikoagulantia eller trombolytiske midler til terapeutiske formål. Merk: Bruk av fulldose orale eller parenterale antikoagulantia er IKKE tillatt i minst to uker på tidspunktet for studieregistrering. Profylaktisk bruk av antikoagulantia er IKKE tillatt

• (Bevacizumab-relatert ekskludering) Kirurgisk prosedyre (inkludert åpen biopsi, kirurgisk reseksjon, sårrevisjon eller enhver annen større operasjon som involverer inntrengning i et kroppshule) eller betydelig traumatisk skade innen 28 dager før studieregistrering, eller forventning om behov for større kirurgisk inngrep prosedyre i løpet av studiet. For pasienter med hjernesvulster må kraniotomi eller intrakranielle biopsisteder være tilstrekkelig helbredet; fri for drenering eller cellulitt, og den underliggende kranioplastikken må fremstå intakt ved studieopptakstidspunktet.

  • Anamnese med abdominal fistel eller gastrointestinal perforering innen 6 måneder før den første studiebehandlingen Alvorlig, ikke-helende sår, aktivt sår eller ubehandlet benbrudd (adjuvante forsøk: benbrudd må leges)
  • Proteinuri som demonstrert ved et UPC-forhold >= 1,0 ved screening

Cobimetinib-relaterte eksklusjonskriterier:

• Manglende evne til å svelge medisiner
• Malabsorpsjonstilstand som vil endre absorpsjonen av rally-administrerte medisiner
• Okulært melanom
• Venstre ventrikkel ejeksjonsfraksjon (LVEF) er under institusjonell nedre grense for normal eller
• Anamnese eller tilstedeværelse av et unormalt elektrokardiogram (EKG) som er klinisk signifikant etter etterforskerens mening, inkludert fullstendig venstre grenblokk, andre- eller tredjegrads hjerteblokk eller bevis på tidligere hjerteinfarkt.

• Pasienter som oppfyller noen av følgende eksklusjonskriterier relatert til øyesykdom, vil bli ekskludert fra studiestart:

  • Kjente risikofaktorer for okulær toksisitet, bestående av noen av følgende:
  • Historie om serøs retinopati
  • Anamnese med retinal veneokklusjon (RVO)
  • Bevis på pågående serøs retinopati eller RVO ved screening