Bewacyzumab i atezolizumab z kobimetynibem lub bez niego w leczeniu pacjentów z nieleczonymi przerzutami czerniaka do mózgu

Kryteria przyjęcia:

• Podpisany formularz świadomej zgody (ICF)
• Wiek >/= 18 lat
• Zdolność i chęć przestrzegania wymagań protokołu badania
• Oczekiwana długość życia > 12 tygodni
• Bezobjawowe odstawienie sterydów przez co najmniej 10 dni, z wyjątkiem pacjentów: a) z łagodnymi objawami choroby wewnątrzczaszkowej, które nie wpływają na ich stan sprawności; lub b) którzy nie wykazują objawów, ale wymagają sterydów w celu opanowania objawów przy maksymalnej dawce deksametazonu 4 mg/dobę doustnie (PO) lub równoważnej
• Wcześniejsze terapie czerniaka z przerzutami pozaczaszkowymi, w tym chemioterapia, BRAFi/MEKi, terapia cytokinami lub szczepionkami, o ile nie obejmowały PD-1/PD-L1. Uwaga: Pacjenci oporni na PD-1 mogą zostać włączeni do ramienia TACo, jeśli potwierdzony zostanie BRAFV600 typu dzikiego. Pacjenci, u których wiadomo, że mają mutację BRAFV600, musieli otrzymać wcześniej BRAFi/MEKi przed włączeniem do TACo. Pacjenci, którzy otrzymali wcześniej BRAF/MEKi, musieli otrzymać ostatnią dawkę BRAF/MEKi > 3 miesiące przed rozpoczęciem leczenia w ramach tego badania.
• Co najmniej jedna mierzalna docelowa zmiana wewnątrzczaszkowa, dla której spełnione są wszystkie poniższe kryteria: a) wcześniej nieleczona lub postępująca po wcześniejszym leczeniu miejscowym b) natychmiastowa terapia miejscowa klinicznie niewskazana lub pacjent nie jest odpowiednim kandydatem do natychmiastowej terapii miejscowej c) największa średnica >= 0,5 cm, ale =< 3 cm, jak określono za pomocą rezonansu magnetycznego ze wzmocnieniem kontrastowym
• Reprezentatywne próbki guza utrwalone w formalinie i zatopione w parafinie (FFPE) w bloczkach parafinowych (preferowane bloczki) lub co najmniej 4 niebarwione szkiełka wraz z odpowiednim raportem histopatologicznym do centralnego badania ekspresji PD-L1 w guzie a) Tkanka guza powinna być dobrej jakości jakości w oparciu o całkowitą i żywotną zawartość guza. Aspiracja cienkoigłowa, szczotkowanie, grudki komórkowe z wysięku opłucnowego, przerzuty do kości i próbki popłuczyn są niedopuszczalne. W przypadku próbek biopsji gruboigłowej należy przedstawić do oceny co najmniej trzy rdzenie. b) Pacjenci, którzy nie posiadają próbek tkanek spełniających wymagania kwalifikacyjne, mogą zostać poddani biopsji w okresie przesiewowym. Dopuszczalne próbki obejmują biopsje gruboigłowe głębokiej tkanki guza (minimum trzy rdzenie) lub biopsje wycinane, nacinane, stemplowane lub kleszczowe w przypadku zmian skórnych, podskórnych lub śluzówkowych. c) Tkanki nowotworowej z przerzutów do kości nie można ocenić pod kątem ekspresji PD-L1 i dlatego jest niedopuszczalna
• Potwierdzony histologicznie lub cytologicznie czerniak BRAFV600 typu dzikiego w tkance archiwalnej lub nowo uzyskanej (tylko pacjentów opornych na PD-1, którzy zostaną włączeni do ramienia TACo)
• Uzyskane w ciągu 14 dni przed pierwszym badanym leczeniem (cykl 1, dzień 1): Bezwzględna liczba neutrofili (ANC) >= 1500 komórek/u
• Uzyskane w ciągu 14 dni przed pierwszym badaniem (cykl 1, dzień 1): Liczba białych krwinek (WBC) > 2500/ul
• Uzyskane w ciągu 14 dni przed pierwszym badanym leczeniem (cykl 1, dzień 1): Liczba limfocytów >= 500/ul
• Uzyskane w ciągu 14 dni przed pierwszym badanym leczeniem (cykl 1, dzień 1): Liczba płytek krwi >= 100 000/ul
• Uzyskane w ciągu 14 dni przed pierwszym badaniem (cykl 1, dzień 1): Hemoglobina >= 9,0 g/dl
• Uzyskane w ciągu 14 dni przed pierwszym badaniem (cykl 1, dzień 1): Bilirubina całkowita =< 1,5 x górna granica normy (GGN) z następującym wyjątkiem: 1) pacjenci ze stwierdzoną chorobą Gilberta, u których stężenie bilirubiny w surowicy =< Można zapisać 3 x ULN
• Uzyskane w ciągu 14 dni przed pierwszym badanym leczeniem (cykl 1, dzień 1): Aminotransferaza asparaginianowa (AspAT) i aminotransferaza alaninowa (ALT) =< 2,5 x GGN z następującym wyjątkiem: 1) pacjenci z udokumentowanymi przerzutami do wątroby: AspAT i/ lub ALT =< 5 x GGN
• Uzyskane w ciągu 14 dni przed pierwszym badaniem (cykl 1, dzień 1): Fosfataza zasadowa =< 2,5 x GGN z następującym wyjątkiem: 1) =< 5 x GGN u pacjentów z udokumentowanymi przerzutami do wątroby =< 7 x GGN u pacjentów z udokumentowanymi przerzutami do kości
• Uzyskane w ciągu 14 dni przed pierwszym badaniem (cykl 1, dzień 1): Stężenie kreatyniny w surowicy =< 1,5 x GGN lub klirens kreatyniny >= 50 ml/min na podstawie oszacowania współczynnika przesączania kłębuszkowego Cockcrofta-Gaulta
• Uzyskane w ciągu 14 dni przed pierwszym badaniem (cykl 1, dzień 1): Test paskowy moczu dla białkomoczu < 2+, chyba że wykazano białko w 24-godzinnym moczu = < 1 g białka
• W przypadku pacjentek w wieku rozrodczym i pacjentów płci męskiej z partnerami w wieku rozrodczym zgoda (przez pacjentkę i (lub) partnera) na stosowanie wysoce skutecznych form antykoncepcji (tj. takich, które powodują niski odsetek niepowodzeń [< 1% na rok], jeśli jest stosowany konsekwentnie i prawidłowo) i kontynuować jego stosowanie przez co najmniej 12 miesięcy po przyjęciu ostatniej dawki atezolizumabu
• Stan sprawności Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) od 0 do 2
• Międzynarodowy współczynnik znormalizowany (INR) i czas częściowej tromboplastyny ​​po aktywacji (aPTT) =< 1,5 x GGN w ciągu 7 dni przed włączeniem do badania

Kryteria wyłączenia:

• Objawowe przerzuty do mózgu wymagające natychmiastowej interwencji miejscowej, takiej jak kraniotomia lub radiochirurgia stereotaktyczna (SRS)
• Pacjenci wymagający natychmiastowej interwencji chirurgicznej lub radioterapii
• Zwiększenie dawki kortykosteroidu na 7 dni przed podaniem pierwszej dawki badanego leku. Pacjenci z objawami, którzy mają stabilne lub zmniejszające się stosowanie kortykosteroidów w ciągu ostatnich 7 dni, mogą zostać włączeni
• Pacjenci z chorobą opon mózgowo-rdzeniowych
• Każda zatwierdzona terapia przeciwnowotworowa, w tym chemioterapia i terapia hormonalna w ciągu 3 tygodni przed rozpoczęciem leczenia w ramach badania; dozwolone są jednak: a) Hormonalna terapia zastępcza lub doustne środki antykoncepcyjne b) Terapia ziołowa > 1 tydzień przed cyklem 1, dzień 1 (leczenie ziołowe przeznaczone jako terapia przeciwnowotworowa musi być przerwane co najmniej 1 tydzień przed cyklem 1, dzień 1)
• Obecny, niedawny (w ciągu 3 tygodni od pierwszej infuzji w ramach tego badania) lub planowany udział w eksperymentalnym badaniu leku innym niż sponsorowane przez firmę Genentech badanie raka bewacyzumabu
• Zdarzenia niepożądane (AE) z wcześniejszej terapii przeciwnowotworowej, które nie ustąpiły do ​​stopnia =< 1, z wyjątkiem łysienia
• Terapia bisfosfonianami w objawowej hiperkalcemii a) Dozwolone jest stosowanie terapii bisfosfonianami z innych powodów (np. przerzuty do kości lub osteoporoza)
• Znana klinicznie istotna choroba wątroby, w tym aktywne wirusowe, alkoholowe lub inne zapalenie wątroby; marskość; tłusta wątroba; i dziedziczna choroba wątroby. Pacjenci z ostrymi białaczkami, przewlekłą białaczką szpikową w fazie akceleracji/blaskowej, przewlekłą białaczką limfatyczną, chłoniakiem Burkitta, białaczką plazmocytową lub szpiczakiem niewydzielniczym
• Pacjenci w ciąży, karmiący piersią lub karmiący piersią
• Znana nadwrażliwość na produkty z komórek jajnika chomika chińskiego lub inne rekombinowane ludzkie przeciwciała
• Niezdolność do poddania się rezonansowi magnetycznemu wtórna do: a) metalu b) klaustrofobii c) alergii na środek kontrastowy na gadolin
• Wcześniejsza radioterapia w ciągu ostatnich 14 dni
• Niezdolność do przestrzegania procedur badania i obserwacji
• Historia choroby autoimmunologicznej, w tym między innymi toczeń rumieniowaty układowy, reumatoidalne zapalenie stawów, choroba zapalna jelit, zakrzepica naczyń związana z zespołem antyfosfolipidowym, ziarniniakowatość Wegenera, zespół Sjogrena, porażenie Bella, zespół Guillain-Barre, stwardnienie rozsiane, autoimmunologiczna choroba tarczycy, zapalenie naczyń lub kłębuszkowe zapalenie nerek a) Pacjenci z autoimmunologiczną niedoczynnością tarczycy w wywiadzie przyjmujący stabilną dawkę hormonu tarczycy mogą się kwalifikować. b) Pacjenci z kontrolowaną cukrzycą typu 1 stosujący stałą insulinę mogą się kwalifikować. c) Pacjenci z egzemą, łuszczycą, liszajem przewlekłym i bielactwem nabytym wyłącznie z objawami dermatologicznymi (np. pacjenci z łuszczycowym zapaleniem stawów zostaliby wykluczeni), jeśli spełniają następujące warunki: Pacjenci z łuszczycą muszą mieć podstawowe badanie okulistyczne w celu wykluczenia objawy oczne; wysypka musi pokrywać mniej niż 10% powierzchni ciała (BSA)
• Choroba jest dobrze kontrolowana na początku badania i wymaga jedynie miejscowych steroidów o małej sile działania (np. hydrokortyzon 2,5%, maślan hydrokortyzonu 0,1%, fluocinolon 0,01%, dezonid 0,05%, dipropionian alklometazonu 0,05%) Brak ostrych zaostrzeń choroby podstawowej w ciągu ostatnich 12 miesięcy ( niewymagające psoralenu i promieniowania ultrafioletowego A [PUVA], metotreksatu, retinoidów, leków biologicznych, doustnych inhibitorów kalcyneuryny, sterydów o silnym działaniu lub doustnych)
• Historia idiopatycznego włóknienia płuc, zapalenia płuc (w tym polekowego), organizującego się zapalenia płuc (tj. zarostowego zapalenia oskrzelików, kryptogennego organizującego się zapalenia płuc itp.) pole promieniowania (zwłóknienie) jest dozwolone
• Wszelkie inne choroby, dysfunkcja metaboliczna, wynik badania fizykalnego lub laboratoryjnego dający uzasadnione podejrzenie choroby lub stanu, który stanowi przeciwwskazanie do stosowania badanego leku lub który może wpłynąć na interpretację wyników lub narazić pacjenta na wysokie ryzyko powikłań leczenia
• Historia zakażenia ludzkim wirusem upośledzenia odporności (HIV) lub aktywnego zapalenia wątroby typu B (przewlekłego lub ostrego) lub zakażenia wirusem zapalenia wątroby typu C; a) Kwalifikują się pacjenci z przebytym lub wyleczonym zakażeniem wirusem zapalenia wątroby typu B (zdefiniowanym jako posiadający ujemny wynik testu na obecność antygenu powierzchniowego wirusa zapalenia wątroby typu B [HBsAg] i dodatni wynik testu na obecność przeciwciał anty-HBc [przeciwciało przeciwko antygenowi rdzeniowemu wirusa zapalenia wątroby typu B]) kwalifikują się; b) Pacjenci z pozytywnym wynikiem na obecność przeciwciał przeciwko wirusowi zapalenia wątroby typu C (HCV) kwalifikują się tylko wtedy, gdy reakcja łańcuchowa polimerazy (PCR) jest ujemna na obecność kwasu rybonukleinowego (RNA) HCV
• Aktywna gruźlica
• Ciężkie infekcje w ciągu 4 tygodni przed cyklem 1, dzień 1, w tym między innymi hospitalizacja z powodu powikłań infekcji, bakteriemii lub ciężkiego zapalenia płuc
• Oznaki lub objawy infekcji w ciągu 2 tygodni przed cyklem 1, dzień 1
• Podanie żywej, atenuowanej szczepionki w ciągu 4 tygodni przed cyklem 1, dzień 1 lub przewidywanie, że taka żywa, atenuowana szczepionka będzie wymagana podczas badania a) Szczepienie przeciw grypie należy podawać wyłącznie w sezonie grypowym (w przybliżeniu od października do marca). Pacjentom nie wolno podawać żywej, atenuowanej szczepionki przeciw grypie (np. FluMist) w ciągu 4 tygodni przed cyklem 1, w dniu 1 lub w jakimkolwiek momencie badania
• Nowotwory złośliwe inne niż choroba badana w ciągu 5 lat przed cyklem 1, dzień 1, z wyjątkiem tych, w przypadku których ryzyko przerzutów lub zgonu jest znikome i z oczekiwanym wynikiem wyleczenia (takie jak odpowiednio leczony rak in situ szyjki macicy, rak płaskonabłonkowy skóry, miejscowy rak gruczołu krokowego leczony chirurgicznie z zamiarem wyleczenia lub rak przewodowy in situ leczony chirurgicznie z zamiarem wyleczenia) lub poddawany aktywnemu nadzorowi zgodnie ze standardowym postępowaniem (np. wynik =< 6 i antygen swoisty dla prostaty [PSA] =< 10 mg/ml itd.)
• Znana nadwrażliwość na którykolwiek składnik bewacyzumabu, atezolizumabu lub kobimetynibu
• Oczekiwana długość życia poniżej 12 tygodni
• (Wykluczenie związane z atezolizumabem) Wcześniejsze leczenie przeciwciałem terapeutycznym anty-PD-1 lub anty-PD-L1 lub czynnikami ukierunkowanymi na szlak a) Pacjenci, którzy otrzymywali wcześniej leczenie anty-CTLA-4, mogą zostać włączeni, pod warunkiem spełnienia następujących wymagań spełnione: Minimum 12 tygodni od pierwszej dawki anty-CTLA-4 i > 6 tygodni od ostatniej dawki. Brak historii ciężkich działań niepożądanych związanych z układem odpornościowym z anty-CTLA 4 (National Cancer Institute [NCI] Common Terminology Criteria for Adverse Events [CTCAE] stopnia 3 i 4) Pacjenci oporni na PD-1 mogą zostać włączeni do ramienia TACo niezależnie od statusu BRAF.
• (Wykluczenie związane z atezolizumabem) Leczenie ogólnoustrojowymi lekami immunostymulującymi (w tym między innymi interferonem [IFN]-(alfa) lub interleukiną [IL]-2) w ciągu 6 tygodni lub pięciu okresów półtrwania leku (w zależności od tego, który z tych okresów jest krótszy) przed do cyklu 1, dzień 1
• (Wykluczenie związane z atezolizumabem) Leczenie badanym lekiem w ciągu 4 tygodni przed cyklem 1, dzień 1 (lub w ciągu pięciu okresów półtrwania badanego produktu, w zależności od tego, który okres jest dłuższy)
• (Wykluczenie związane z atezolizumabem) Leczenie ogólnoustrojowymi lekami immunosupresyjnymi (w tym między innymi prednizonem, cyklofosfamidem, azatiopryną, metotreksatem, talidomidem i czynnikami martwicy nowotworu [anty-TNF]) w ciągu 2 tygodni przed cyklem 1, dzień 1 a) Do badania mogą zostać włączeni pacjenci, którzy otrzymali krótkoterminowe, ogólnoustrojowe leki immunosupresyjne w małych dawkach (np. jednorazową dawkę deksametazonu na nudności). b) Dozwolone jest stosowanie wziewnych kortykosteroidów i mineralokortykoidów (np. fludrokortyzonu) u pacjentów z niedociśnieniem ortostatycznym lub niedoczynnością kory nadnerczy
• (Wykluczenie związane z atezolizumabem) Ciężkie reakcje alergiczne, anafilaktyczne lub inne reakcje nadwrażliwości w wywiadzie na chimeryczne lub humanizowane przeciwciała lub białka fuzyjne w wywiadzie
• (Wykluczenie związane z atezolizumabem) Pacjenci po wcześniejszym allogenicznym przeszczepieniu szpiku kostnego lub po wcześniejszym przeszczepieniu narządu miąższowego
• (Wykluczenie związane z bewacyzumabem) Niewystarczająco kontrolowane nadciśnienie tętnicze (zdefiniowane jako skurczowe ciśnienie krwi > 150 mmHg i/lub rozkurczowe ciśnienie krwi > 100 mmHg)
• (Wykluczenie związane z bewacizumabem) Przełom nadciśnieniowy lub encefalopatia nadciśnieniowa w wywiadzie
• (Wykluczenie związane z bewacyzumabem) Istotne klinicznie (tj. czynna) choroba sercowo-naczyniowa, na przykład incydenty naczyniowo-mózgowe =< 6 miesięcy przed włączeniem do badania, zawał mięśnia sercowego =< 6 miesięcy przed włączeniem do badania, niestabilna dusznica bolesna, zastoinowa niewydolność serca stopnia II lub wyższego lub poważne zaburzenia rytmu serca niekontrolowane lekami lub potencjalnie zakłócające z leczeniem protokołowym
• (Wykluczenie związane z bewacyzumabem) Wywiad lub dowody na podstawie badania fizykalnego/neurologicznego choroby ośrodkowego układu nerwowego (OUN) (np. napady padaczkowe) niezwiązane z rakiem, chyba że są odpowiednio leczone standardową terapią medyczną
• (Wykluczenie związane z bewacyzumabem) Poważna choroba naczyniowa (np. tętniak aorty wymagający naprawy chirurgicznej lub niedawno przebyta zakrzepica tętnic obwodowych) w ciągu 6 miesięcy przed włączeniem do badania
• (Wykluczenie związane z bewacyzumabem) Jakakolwiek wcześniejsza żylna choroba zakrzepowo-zatorowa > Stopień 3 wg NCI CTCAE
• (Wykluczenie związane z bewacyzumabem) Krwioplucie w wywiadzie (>= 1/2 łyżeczki jasnoczerwonej krwi na epizod) w ciągu 1 miesiąca od włączenia do badania dla dowolnego typu guza
• (Wykluczenie związane z bewacyzumabem) Dowody skazy krwotocznej lub znacznej koagulopatii (w przypadku braku terapeutycznego leczenia przeciwzakrzepowego)
• (Wykluczenie związane z bewacyzumabem) Obecne lub niedawne (w ciągu 10 dni od włączenia do badania) stosowanie aspiryny (> 325 mg/dobę), klopidogrelu (> 75 mg/dobę) lub obecne lub niedawne (w ciągu 10 dni przed podaniem pierwszej dawki bewacyzumab) stosowanie terapeutycznych antykoagulantów doustnych lub pozajelitowych lub środków trombolitycznych w celach terapeutycznych Uwaga: stosowanie doustnych lub pozajelitowych leków przeciwzakrzepowych w pełnej dawce jest NIEDOZWOLONE przez co najmniej dwa tygodnie w momencie włączenia do badania. Profilaktyczne stosowanie antykoagulantów jest NIEDOZWOLONE

• (Wykluczenie związane z bewacyzumabem) Procedura chirurgiczna (w tym otwarta biopsja, resekcja chirurgiczna, rewizja rany lub jakakolwiek inna poważna operacja obejmująca wejście do jamy ciała) lub poważny uraz urazowy w ciągu 28 dni przed włączeniem do badania lub przewidywanie konieczności poważnego zabiegu chirurgicznego postępowanie w trakcie studiów. W przypadku pacjentów z guzami mózgu miejsca kraniotomii lub biopsji wewnątrzczaszkowej muszą być odpowiednio wygojone; wolne od drenażu lub zapalenia tkanki łącznej, a leżąca u ich podstaw plastyka czaszki musi wyglądać na nienaruszoną w momencie włączenia do badania.

  • Historia przetoki brzusznej lub perforacji przewodu pokarmowego w ciągu 6 miesięcy przed pierwszym badanym leczeniem Poważna, niegojąca się rana, czynny wrzód lub nieleczone złamanie kości (badania adjuwantowe: złamania kości muszą być wyleczone)
  • Białkomocz wykazany przez stosunek UPC >= 1,0 w badaniu przesiewowym

Kryteria wykluczenia związane z kobimetynibem:

• Niemożność połknięcia leków
• Stan złego wchłaniania, który zmienia wchłanianie leków podawanych na zebraniu
• Czerniak oka
• Frakcja wyrzutowa lewej komory (LVEF) jest poniżej ustalonej w placówce dolnej granicy normy lub
• Historia lub obecność nieprawidłowego elektrokardiogramu (EKG), który jest klinicznie istotny w opinii badacza, w tym całkowity blok lewej odnogi pęczka Hisa, blok serca drugiego lub trzeciego stopnia lub dowody wcześniejszego zawału mięśnia sercowego.

• Pacjenci, którzy spełniają którekolwiek z poniższych kryteriów wykluczenia związanych z chorobą oczu, zostaną wykluczeni z udziału w badaniu:

  • Znane czynniki ryzyka toksycznego działania na oczy, obejmujące którekolwiek z poniższych:
  • Historia retinopatii surowiczej
  • Historia niedrożności żyły siatkówki (RVO)
  • Dowody na trwającą retinopatię surowiczą lub RVO podczas badania przesiewowego