Bevacizumab och Atezolizumab med eller utan cobimetinib vid behandling av patienter med obehandlade melanom hjärnmetastaser

Inklusionskriterier:

• Undertecknat formulär för informerat samtycke (ICF)
• Ålder >/= 18 år
• Förmåga och vilja att följa studieprotokollets krav
• Förväntad livslängd > 12 veckor
• Symtomfria steroider i minst 10 dagar förutom patienter: a) som har milda symtom från intrakraniell sjukdom som inte påverkar deras prestationsstatus; eller b) som är asymtomatiska, men som behöver steroider för kontroll av symtom på en maximal dos dexametason 4 mg/dag oralt (PO) eller motsvarande
• Tidigare terapier för extrakraniellt metastaserande melanom inklusive kemoterapi, BRAFi/MEKi, cytokin- eller vaccinterapi så länge det inte inkluderade PD-1/PD-L1. Obs: Patienter som är PD-1-refraktära tillåts registrera sig i TACo-armen om BRAFV600 vildtyp bekräftas. Patienter som är kända för att ha BRAFV600-mutation måste ha fått BRAFI/MEKi innan de registrerades på TACo. Patienter som tidigare har fått BRAF/MEKi måste ha fått sin sista dos av BRAF/MEKi > 3 månader innan de behandlas i denna studie.
• Minst en mätbar intrakraniell målskada för vilken alla följande kriterier är uppfyllda: a) Tidigare obehandlad eller progressiv efter tidigare lokal terapi b) Omedelbar lokal terapi kliniskt inte indicerad eller patienten är inte en lämplig kandidat för att få omedelbar lokal terapi c) Störst diameter >= 0,5 cm, men =< 3 cm, bestämt med kontrastförstärkt MRT
• Representativa formalinfixerade paraffininbäddade (FFPE) tumörprover i paraffinblock (block föredras) eller minst 4 ofärgade objektglas, med tillhörande patologirapport, för central testning av tumör PD-L1-uttryck a) Tumörvävnad ska vara bra kvalitet baserad på totalt och livskraftigt tumörinnehåll. Finnålsaspiration, borstning, cellpellets från pleurautgjutning, benmetastaser och sköljprov är inte acceptabla. För kärn-nål-biopsiprover bör minst tre kärnor lämnas in för utvärdering. b) Patienter som inte har vävnadsprover som uppfyller behörighetskraven kan genomgå en biopsi under screeningsperioden. Acceptabla prover inkluderar kärnnålsbiopsier för djup tumörvävnad (minst tre kärnor) eller excisions-, incisions-, punch- eller pincettbiopsier för kutana, subkutana eller mukosala lesioner. c) Tumörvävnad från benmetastaser är inte utvärderbar för PD-L1-uttryck och är därför inte acceptabel
• Histologiskt eller cytologiskt bekräftat BRAFV600 vildtypsmelanom genom arkiv- eller nyinhämtad vävnad.(endast patienter som är PD-1-refraktära som kommer att registreras i TACo-armen)
• Erhålls inom 14 dagar före den första studiebehandlingen (cykel 1, dag 1): Absolut antal neutrofiler (ANC) >= 1500 celler/u
• Erhållen inom 14 dagar före den första studiebehandlingen (cykel 1, dag 1): Antal vita blodkroppar (WBC) > 2500/uL
• Erhållen inom 14 dagar före den första studiebehandlingen (cykel 1, dag 1): Antal lymfocyter >= 500/ul
• Erhållen inom 14 dagar före den första studiebehandlingen (cykel 1, dag 1): Trombocytantal >= 100 000/uL
• Erhållen inom 14 dagar före den första studiebehandlingen (cykel 1, dag 1): Hemoglobin >= 9,0 g/dL
• Erhålls inom 14 dagar före den första studiebehandlingen (cykel 1, dag 1): Total bilirubin =< 1,5 x övre normalgräns (ULN) med följande undantag: 1) patienter med känd Gilberts sjukdom som har serumbilirubinnivå =< 3 x ULN kan registreras
• Erhålls inom 14 dagar före den första studiebehandlingen (cykel 1, dag 1): Aspartataminotransferas (ASAT) och alaninaminotransferas (ALAT) =< 2,5 x ULN med följande undantag: 1) patienter med dokumenterade levermetastaser: ASAT och/ eller ALT =< 5 x ULN
• Erhållen inom 14 dagar före den första studiebehandlingen (cykel 1, dag 1): Alkaliskt fosfatas =< 2,5 x ULN med följande undantag: 1) =< 5 x ULN hos patienter med dokumenterade levermetastaser =< 7 x ULN hos patienter med dokumenterade benmetastaser
• Erhållen inom 14 dagar före den första studiebehandlingen (cykel 1, dag 1): Serumkreatinin =< 1,5 x ULN eller kreatininclearance >= 50 ml/min på basis av uppskattningen av Cockcroft-Gaults glomerulära filtrationshastighet
• Erhållen inom 14 dagar före den första studiebehandlingen (cykel 1, dag 1): Urinsticka för proteinuri < 2+ om inte ett 24-timmars urinprotein =< 1 g protein har påvisats
• För kvinnliga patienter i fertil ålder och manliga patienter med partner i fertil ålder, överenskommelse (av patient och/eller partner) om att använda högeffektiva former av preventivmedel (dvs. en som resulterar i en låg misslyckandefrekvens [< 1 % per år] när den används konsekvent och korrekt) och att fortsätta använda det i minst 12 månader efter den sista dosen av atezolizumab
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestandastatus på 0 till 2
• Internationellt normaliserat förhållande (INR) och aktiverad partiell tromboplastintid (aPTT) =< 1,5 x ULN inom 7 dagar före studieregistrering

Exklusions kriterier:

• Symtomatiska hjärnmetastaser som kräver omedelbara lokala ingrepp såsom kraniotomi eller stereotaktisk strålkirurgi (SRS)
• Patienter som behöver omedelbara kirurgiska ingrepp eller strålbehandling
• Ökning av kortikosteroiddosen inom 7 dagar före administrering av den första dosen av studieläkemedlet. Symtomatiska patienter som har haft stabil eller minskande kortikosteroidanvändning under de senaste 7 dagarna kan inkluderas
• Patienter med leptomeningeal sjukdom
• All godkänd anticancerterapi, inklusive kemoterapi och hormonbehandling inom 3 veckor innan studiebehandlingen påbörjas; följande är dock tillåtna: a) Hormonersättningsterapi eller p-piller b) Örtbehandling > 1 vecka före cykel 1, dag 1 (växtbaserad behandling avsedd som cancerbehandling måste avbrytas minst 1 vecka före cykel 1, dag 1)
• Pågående, nyligen (inom 3 veckor efter den första infusionen av denna studie), eller planerat deltagande i en experimentell läkemedelsstudie annan än en Genentech-sponsrad bevacizumab-cancerstudie
• Biverkningar (AE) från tidigare anticancerterapi som inte har försvunnit till grad =< 1 förutom alopeci
• Bisfosfonatbehandling för symtomatisk hyperkalcemi a) Användning av bisfosfonatterapi av andra skäl (t.ex. benmetastaser eller osteoporos) är tillåten
• Känd kliniskt signifikant leversjukdom, inklusive aktiv viral, alkoholisk eller annan hepatit; cirros; fet lever; och ärftlig leversjukdom. Patienter med akut leukemi, accelererad/blastfas kronisk myelogen leukemi, kronisk lymfatisk leukemi, Burkitt lymfom, plasmacellsleukemi eller icke-sekretoriskt myelom
• Patienter som är gravida, ammar eller ammar
• Känd överkänslighet mot äggstocksprodukter från kinesisk hamster eller andra rekombinanta humana antikroppar
• Oförmåga att genomgå MRT sekundärt till: a) metall b) klaustrofobi c) gadoliniumkontrastallergi
• Tidigare strålbehandling inom de senaste 14 dagarna
• Oförmåga att följa studie- och uppföljningsrutiner
• Historik av autoimmun sjukdom, inklusive men inte begränsat till systemisk lupus erythematosus, reumatoid artrit, inflammatorisk tarmsjukdom, vaskulär trombos associerad med antifosfolipidsyndrom, Wegeners granulomatos, Sjögrens syndrom, Bells pares, Guillain-Barre-skleros syndrom, autoimmun sjukdom, vaskulär sjukdom, multipel sjukdom, , eller glomerulonefrit a) Patienter med en historia av autoimmun hypotyreos på en stabil dos av sköldkörtelersättningshormon kan vara berättigade. b) Patienter med kontrollerad typ 1-diabetes mellitus på en stabil insulinregim kan vara berättigade. c) Patienter med eksem, psoriasis, lichen simplex chronicus av vitiligo med endast dermatologiska manifestationer (t.ex. patienter med psoriasisartrit skulle uteslutas) är tillåtna förutsatt att de uppfyller följande villkor: Patienter med psoriasis måste genomgå en oftalmologisk undersökning för att utesluta okulära manifestationer; utslag måste täcka mindre än 10 % av kroppsytan (BSA)
• Sjukdomen är väl kontrollerad vid baslinjen och kräver endast lågpotenta topikala steroider (t.ex. hydrokortison 2,5 %, hydrokortisonbutyrat 0,1 %, fluocinolon 0,01 %, desonid 0,05 %, alklometasondipropionat 0,05 %) Inga akuta tillstånd under 2 månader (exacciate 2 månader). som inte kräver psoralen plus ultraviolett A-strålning [PUVA], metotrexat, retinoider, biologiska medel, orala kalcineurinhämmare; högpotens eller orala steroider)
• Historik av idiopatisk lungfibros, pneumonit (inklusive läkemedelsinducerad), organiserande lunginflammation (d.v.s. bronkiolit obliterans, kryptogen organiserande lunginflammation, etc.), eller tecken på aktiv pneumonit vid screening av datortomografi (CT) scanneumonit i bröstet a) historia av strålning vid pneumonit. strålningsfältet (fibros) är tillåtet
• Alla andra sjukdomar, metabolisk dysfunktion, fynd av fysisk undersökning eller kliniska laboratoriefynd som ger rimlig misstanke om en sjukdom eller tillstånd som kontraindicerar användningen av ett prövningsläkemedel eller som kan påverka tolkningen av resultaten eller göra patienten med hög risk för behandlingskomplikationer
• Historik med infektion med humant immunbristvirus (HIV) eller aktiv hepatit B (kronisk eller akut) eller hepatit C-infektion; a) Patienter med tidigare eller löst hepatit B-infektion (definierad som att de har ett negativt hepatit B-ytantigen [HBsAg]-test och ett positivt anti-HBc-antikroppstest [antikropp mot hepatit B-kärnantigen]) är berättigade; b) Patienter som är positiva för antikropp mot hepatit C-virus (HCV) är endast berättigade om polymeraskedjereaktion (PCR) är negativ för HCV-ribonukleinsyra (RNA)
• Aktiv tuberkulos
• Allvarliga infektioner inom 4 veckor före cykel 1, dag 1, inklusive men inte begränsat till sjukhusvistelse för komplikationer av infektion, bakteriemi eller svår lunginflammation
• Tecken eller symtom på infektion inom 2 veckor före cykel 1, dag 1
• Administrering av ett levande, försvagat vaccin inom 4 veckor före cykel 1, dag 1 eller förväntan att ett sådant levande, försvagat vaccin kommer att krävas under studien a) Influensavaccination bör endast ges under influensasäsongen (ungefär oktober till mars). Patienter får inte få levande, försvagat influensavaccin (t.ex. FluMist) inom 4 veckor före cykel 1, dag 1 eller någon gång under studien
• Andra maligniteter än den sjukdom som studeras inom 5 år före cykel 1, dag 1, med undantag för de med en försumbar risk för metastasering eller död och med förväntat kurativt resultat (såsom adekvat behandlat karcinom in situ i livmoderhalsen, basal eller skivepitelcancer, lokaliserad prostatacancer behandlad kirurgiskt med kurativ avsikt, eller ductal carcinom in situ behandlad kirurgiskt med kurativ avsikt) eller genomgår aktiv övervakning enligt standardbehandling (t.ex. kronisk lymfatisk leukemi Rai Steg 0, prostatacancer med Gleason poäng =< 6 och prostataspecifikt antigen [PSA] =< 10 mg/ml, etc.)
• Känd överkänslighet mot någon komponent i bevacizumab, atezolizumab eller cobimetinib
• Förväntad livslängd på mindre än 12 veckor
• (Atezolizumab-relaterad uteslutning) Tidigare behandling med anti-PD-1 eller anti-PD-L1 terapeutiska antikroppar eller medel som riktar sig mot vägen a) Patienter som har fått tidigare behandling med anti-CTLA-4 kan inkluderas, förutsatt att följande krav är uppfyllt: Minst 12 veckor från den första dosen av anti-CTLA-4 och > 6 veckor från den sista dosen. Ingen historia av allvarliga immunrelaterade biverkningar från anti-CTLA 4 (National Cancer Institute [NCI] Common Terminology Criteria for Adverse Events [CTCAE] Grad 3 och 4) Patienter som är PD-1-refraktära får registreras i TACo-armen oavsett BRAF-status.
• (Atezolizumab-relaterad uteslutning) Behandling med systemiska immunstimulerande medel (inklusive men inte begränsat till interferon [IFN]-(alfa) eller interleukin [IL]-2) inom 6 veckor eller fem halveringstider av läkemedlet (beroende på vilket som är kortast) före att cykla 1, dag 1
• (Atezolizumab-relaterad uteslutning) Behandling med prövningsmedel inom 4 veckor före cykel 1, dag 1 (eller inom fem halveringstider av prövningsprodukten, beroende på vilket som är längst)
• (Atezolizumab-relaterad uteslutning) Behandling med systemiska immunsuppressiva läkemedel (inklusive men inte begränsat till prednison, cyklofosfamid, azatioprin, metotrexat, talidomid och medel mot tumörnekrosfaktor [anti-TNF]) inom 2 veckor, dag 1 cykel a) Patienter som har fått akuta, låga, systemiska immunsuppressiva läkemedel (t.ex. en engångsdos av dexametason mot illamående) kan inkluderas. b) Användning av inhalerade kortikosteroider och mineralokortikoider (t.ex. fludrokortison) för patienter med ortostatisk hypotoni eller binjurebarkinsufficiens är tillåten
• (Atezolizumab-relaterad uteslutning) Anamnes med allvarliga allergiska, anafylaktiska eller andra överkänslighetsreaktioner mot chimära eller humaniserade antikroppar eller fusionsproteiner
• (Atezolizumab-relaterad uteslutning) Patienter med tidigare allogen benmärgstransplantation eller tidigare solid organtransplantation
• (Bevacizumab-relaterad uteslutning) Otillräckligt kontrollerad hypertoni (definierad som systoliskt blodtryck > 150 mmHg och/eller diastoliskt blodtryck > 100 mmHg)
• (Bevacizumab-relaterad uteslutning) Tidigare anamnes på hypertensiv kris eller hypertensiv encefalopati
• (Bevacizumab-relaterad uteslutning) Kliniskt signifikant (dvs. aktiv) hjärt-kärlsjukdom, till exempel cerebrovaskulära olyckor =< 6 månader före studieregistrering, hjärtinfarkt =< 6 månader före studieinskrivning, instabil angina, kronisk hjärtsvikt grad II eller större, eller allvarlig hjärtarytmi okontrollerad av medicinering eller potentiellt störande med protokollbehandling
• (Bevacizumab-relaterad uteslutning) Anamnes eller bevis vid fysisk/neurologisk undersökning av sjukdomar i centrala nervsystemet (t.ex. anfall) utan samband med cancer om de inte behandlas adekvat med medicinsk standardbehandling
• (Bevacizumab-relaterad uteslutning) Signifikant vaskulär sjukdom (t.ex. aortaaneurysm, som kräver kirurgisk reparation eller nyligen perifer arteriell trombos) inom 6 månader före studieregistreringen
• (Bevacizumab-relaterad uteslutning) Eventuell tidigare venös tromboembolism > NCI CTCAE grad 3
• (Bevacizumab-relaterad uteslutning) Hemoptys i anamnesen (>= 1/2 tesked ljusrött blod per episod) inom 1 månad efter studieregistreringen för alla tumörtyper
• (Bevacizumab-relaterad uteslutning) Bevis på blödningsdiates eller signifikant koagulopati (i avsaknad av terapeutisk antikoagulering)
• (Bevacizumab-relaterad uteslutning) Pågående eller nyligen (inom 10 dagar efter anmälan till studien) användning av acetylsalicylsyra (> 325 mg/dag), klopidogrel (> 75 mg/dag), eller aktuell eller nyligen (inom 10 dagar före första dosen av bevacizumab) användning av terapeutiska orala eller parenterala antikoagulantia eller trombolytiska medel för terapeutiska ändamål. Obs: Användning av fulldos orala eller parenterala antikoagulantia är INTE tillåten under minst två veckor vid tidpunkten för studieregistreringen. Profylaktisk användning av antikoagulantia är INTE tillåten

• (Bevacizumab-relaterad uteslutning) Kirurgisk procedur (inklusive öppen biopsi, kirurgisk resektion, sårrevision eller någon annan större operation som involverar inträde i en kroppshåla) eller betydande traumatisk skada inom 28 dagar före studieinskrivning, eller förväntan om behov av större operation förfarande under studiens gång. För patienter med hjärntumörer måste kraniotomi eller intrakraniella biopsiställen läkas adekvat; fri från dränering eller cellulit, och den underliggande kranioplastiken måste verka intakt vid tidpunkten för studieregistreringen.

  • Anamnes med bukfistel eller perforering av mag-tarmkanalen inom 6 månader före den första studiebehandlingen. Allvarligt, icke-läkande sår, aktivt sår eller obehandlad benfraktur (Adjuvansförsök: benfrakturer måste läkas)
  • Proteinuri som demonstreras av ett UPC-förhållande >= 1,0 vid screening

Cobimetinib-relaterade uteslutningskriterier:

• Oförmåga att svälja mediciner
• Malabsorptionstillstånd som skulle förändra absorptionen av rally-administrerade mediciner
• Okulärt melanom
• Vänsterkammars ejektionsfraktion (LVEF) ligger under den institutionella nedre gränsen för normal eller
• Historik eller närvaro av ett onormalt elektrokardiogram (EKG) som är kliniskt signifikant enligt utredarens åsikt, inklusive komplett vänster grenblock, andra eller tredje gradens hjärtblock eller bevis på tidigare hjärtinfarkt.

• Patienter som uppfyller något av följande uteslutningskriterier relaterade till ögonsjukdom kommer att uteslutas från att delta i studien:

  • Kända riskfaktorer för okulär toxicitet, bestående av något av följande:
  • Historia av serös retinopati
  • Historik av retinal venocklusion (RVO)
  • Bevis på pågående serös retinopati eller RVO vid screening