Bevacizumab en Atezolizumab met of zonder cobimetinib bij de behandeling van patiënten met onbehandelde melanoom hersenmetastasen

Inclusiecriteria:

• Ondertekend geïnformeerd toestemmingsformulier (ICF)
• Leeftijd >/= 18 jaar
• Vermogen en bereidheid om te voldoen aan de vereisten van het onderzoeksprotocol
• Levensverwachting > 12 weken
• Asymptomatisch zonder steroïden gedurende ten minste 10 dagen behalve patiënten: a) die milde symptomen hebben van intracraniële ziekte die hun prestatiestatus niet beïnvloeden; of b) die asymptomatisch zijn, maar steroïden nodig hebben om de symptomen onder controle te krijgen met een maximale dosis dexamethason 4 mg/dag oraal (PO) of equivalent
• Eerdere therapieën voor extracraniaal gemetastaseerd melanoom, waaronder chemotherapie, BRAFi/MEKi, cytokine- of vaccintherapie, zolang PD-1/PD-L1 er niet in zat. Opmerking: Patiënten die refractair zijn voor PD-1 mogen worden opgenomen in de TACo-arm als BRAFV600 wildtype is bevestigd. Patiënten waarvan bekend is dat ze een BRAFV600-mutatie hebben, moeten eerder BRAFi/MEKi hebben gekregen voordat ze zich inschrijven voor TACo. Patiënten die eerder BRAF/MEKi hebben gekregen, moeten hun laatste dosis BRAF/MEKi hebben gekregen > 3 maanden voordat ze in dit onderzoek worden behandeld.
• Ten minste één meetbare intracraniale doellaesie waarvoor aan alle volgende criteria wordt voldaan: a) Eerder onbehandeld of progressief na eerdere lokale therapie b) Onmiddellijke lokale therapie klinisch niet geïndiceerd of patiënt is geen geschikte kandidaat om onmiddellijke lokale therapie te krijgen c) Grootste diameter van >= 0,5 cm, maar =< 3 cm zoals bepaald met contrastversterkte MRI
• Representatieve formaline-gefixeerde paraffine-ingebedde (FFPE) tumormonsters in paraffineblokken (blokken hebben de voorkeur) of ten minste 4 ongekleurde objectglaasjes, met een bijbehorend pathologierapport, voor centraal testen van tumor PD-L1-expressie a) Tumorweefsel moet van goede kwaliteit zijn kwaliteit op basis van het totale en levensvatbare tumorgehalte. Fijne naaldaspiratie, borstelen, celpellet van pleurale effusie, botmetastasen en lavagemonsters zijn niet acceptabel. Voor kern-naaldbiopsiemonsters moeten ten minste drie kernen ter beoordeling worden ingediend. b) Patiënten die geen weefselspecimens hebben die voldoen aan de geschiktheidseisen, kunnen tijdens de screeningperiode een biopsie ondergaan. Aanvaardbare monsters zijn kernnaaldbiopten voor diep tumorweefsel (minimaal drie kernen) of excisie-, incisie-, pons- of forcepsbiopten voor cutane, subcutane of mucosale laesies. c) Tumorweefsel van botmetastasen kan niet worden beoordeeld op PD-L1-expressie en is daarom niet acceptabel
• Histologisch of cytologisch bevestigd BRAFV600-wildtype melanoom via archiefmateriaal of nieuw verkregen weefsel. (alleen patiënten die PD-1-refractair zijn en zich inschrijven op de TACo-arm)
• Verkregen binnen 14 dagen voorafgaand aan de eerste onderzoeksbehandeling (cyclus 1, dag 1): absoluut aantal neutrofielen (ANC) >= 1500 cellen/u
• Verkregen binnen 14 dagen voorafgaand aan de eerste onderzoeksbehandeling (cyclus 1, dag 1): aantal witte bloedcellen (WBC) > 2500/uL
• Verkregen binnen 14 dagen voorafgaand aan de eerste onderzoeksbehandeling (cyclus 1, dag 1): Lymfocytentelling >= 500/uL
• Verkregen binnen 14 dagen voorafgaand aan de eerste onderzoeksbehandeling (cyclus 1, dag 1): Aantal bloedplaatjes >= 100.000/uL
• Verkregen binnen 14 dagen voorafgaand aan de eerste onderzoeksbehandeling (cyclus 1, dag 1): hemoglobine >= 9,0 g/dl
• Verkregen binnen 14 dagen voorafgaand aan de eerste onderzoeksbehandeling (cyclus 1, dag 1): Totaal bilirubine =< 1,5 x bovengrens van normaal (ULN) met de volgende uitzondering: 1) patiënten met bekende ziekte van Gilbert die serumbilirubinespiegel hebben =< Er mogen 3 x ULN ingeschreven worden
• Verkregen binnen 14 dagen voorafgaand aan de eerste onderzoeksbehandeling (cyclus 1, dag 1): aspartaataminotransferase (AST) en alanineaminotransferase (ALT) =< 2,5 x ULN met de volgende uitzondering: 1) patiënten met gedocumenteerde levermetastasen: AST en/of of ALT =< 5 x ULN
• Verkregen binnen 14 dagen voorafgaand aan de eerste onderzoeksbehandeling (cyclus 1, dag 1): Alkalische fosfatase =< 2,5 x ULN met de volgende uitzondering: 1) =< 5 x ULN bij patiënten met gedocumenteerde levermetastasen =< 7 x ULN bij patiënten met gedocumenteerde botmetastasen
• Verkregen binnen 14 dagen voorafgaand aan de eerste onderzoeksbehandeling (cyclus 1, dag 1): Serumcreatinine =< 1,5 x ULN of creatinineklaring >= 50 ml/min op basis van de Cockcroft-Gault glomerulaire filtratiesnelheidschatting
• Verkregen binnen 14 dagen voorafgaand aan de eerste onderzoeksbehandeling (cyclus 1, dag 1): Urinepeilstok voor proteïnurie < 2+ tenzij een 24-uurs urine-eiwit =< 1 g eiwit wordt aangetoond
• Voor vrouwelijke patiënten die zwanger kunnen worden en mannelijke patiënten met partners die zwanger kunnen worden, toestemming (door patiënt en/of partner) om zeer effectieve vorm(en) van anticonceptie te gebruiken (d.w.z. een die resulteert in een laag faalpercentage [< 1% per jaar] bij consistent en correct gebruik) en om het gebruik ervan voort te zetten gedurende ten minste 12 maanden na de laatste dosis atezolizumab
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestatiestatus van 0 tot 2
• Internationale genormaliseerde ratio (INR) en geactiveerde partiële tromboplastinetijd (aPTT) =< 1,5 x ULN binnen 7 dagen voorafgaand aan de studie-inschrijving

Uitsluitingscriteria:

• Symptomatische hersenmetastasen die onmiddellijke lokale interventies vereisen, zoals craniotomie of stereotactische radiochirurgie (SRS)
• Patiënten die onmiddellijke chirurgische ingrepen of radiotherapie nodig hebben
• Verhoging van de dosis corticosteroïden in 7 dagen voorafgaand aan de toediening van de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel. Symptomatische patiënten met een stabiel of afnemend gebruik van corticosteroïden in de afgelopen 7 dagen kunnen worden opgenomen
• Patiënten met leptomeningeale ziekte
• Elke goedgekeurde antikankertherapie, inclusief chemotherapie en hormonale therapie binnen 3 weken voorafgaand aan de start van de studiebehandeling; het volgende is echter wel toegestaan: a) Hormoonvervangende therapie of orale anticonceptiva b) Kruidentherapie > 1 week voor cyclus 1, dag 1 (kruidentherapie bedoeld als antikankertherapie moet minimaal 1 week voor cyclus 1, dag gestaakt worden 1)
• Huidige, recente (binnen 3 weken na de eerste infusie van deze studie) of geplande deelname aan een andere experimentele geneesmiddelenstudie dan een door Genentech gesponsorde bevacizumab-kankerstudie
• Bijwerkingen (AE's) van eerdere antikankertherapie die niet zijn verdwenen tot graad =< 1 behalve voor alopecia
• Bisfosfonaattherapie voor symptomatische hypercalciëmie a) Gebruik van bisfosfonaattherapie om andere redenen (bijv. botmetastase of osteoporose) is toegestaan
• Bekende klinisch significante leverziekte, waaronder actieve virale, alcoholische of andere hepatitis; cirrose; vette lever; en erfelijke leverziekte. Patiënten met acute leukemieën, chronische myeloïde leukemie in de acceleratiefase/blastfase, chronische lymfatische leukemie, Burkitt-lymfoom, plasmacelleukemie of niet-secretoir myeloom
• Patiënten die zwanger zijn, borstvoeding geven of borstvoeding geven
• Bekende overgevoeligheid voor eierstokcelproducten van de Chinese hamster of andere recombinante humane antilichamen
• Onvermogen om MRI te ondergaan secundair aan: a) metaal b) claustrofobie c) gadoliniumcontrastallergie
• Eerdere radiotherapie in de afgelopen 14 dagen
• Onvermogen om studie- en vervolgprocedures na te leven
• Geschiedenis van auto-immuunziekte, inclusief maar niet beperkt tot systemische lupus erythematosus, reumatoïde artritis, inflammatoire darmziekte, vasculaire trombose geassocieerd met antifosfolipidensyndroom, Wegener-granulomatose, syndroom van Sjögren, Bell's palsy, Guillain-Barre-syndroom, multiple sclerose, auto-immuunziekte van de schildklier, vasculitis of glomerulonefritis a) Patiënten met een voorgeschiedenis van auto-immuun hypothyreoïdie die een stabiele dosis schildkliervervangend hormoon gebruiken, kunnen in aanmerking komen. b) Patiënten met gecontroleerde diabetes mellitus type 1 op een stabiel insulineregime kunnen in aanmerking komen. c) Patiënten met eczeem, psoriasis, lichen simplex chronicus of vitiligo met alleen dermatologische manifestaties (bijv. patiënten met arthritis psoriatica worden uitgesloten) zijn toegestaan ​​op voorwaarde dat ze aan de volgende voorwaarden voldoen: Patiënten met psoriasis moeten een baseline oogheelkundig onderzoek ondergaan om uit te sluiten oculaire manifestaties; huiduitslag moet minder dan 10% van het lichaamsoppervlak (BSA) bedekken
• De ziekte is bij baseline goed onder controle en vereist alleen lokale steroïden met een lage potentie (bijv. hydrocortison 2,5%, hydrocortisonbutyraat 0,1%, fluocinolon 0,01%, desonide 0,05%, alclometasondipropionaat 0,05%) Geen acute exacerbaties van onderliggende aandoening in de afgelopen 12 maanden ( waarvoor geen psoraleen plus ultraviolet A-straling [PUVA], methotrexaat, retinoïden, biologische middelen, orale calcineurineremmers, hoge potentie of orale steroïden nodig zijn)
• Voorgeschiedenis van idiopathische longfibrose, pneumonitis (inclusief door geneesmiddelen veroorzaakte), organiserende pneumonie (d.w.z. bronchiolitis obliterans, cryptogene organiserende pneumonie, enz.), of bewijs van actieve pneumonitis bij screening met computertomografie (CT-scan) van de borstkas a) voorgeschiedenis van stralingspneumonitis bij het bestralingsveld (fibrose) is toegestaan
• Elke andere ziekte, metabole disfunctie, lichamelijk onderzoek of klinische laboratoriumuitvinding die een redelijk vermoeden geeft van een ziekte of aandoening die een contra-indicatie vormt voor het gebruik van een onderzoeksgeneesmiddel of die de interpretatie van de resultaten kan beïnvloeden of de patiënt een hoog risico op behandelingscomplicaties kan geven
• Geschiedenis van infectie met het humaan immunodeficiëntievirus (HIV) of actieve hepatitis B (chronisch of acuut) of hepatitis C-infectie; a) Patiënten met een vroegere of verdwenen hepatitis B-infectie (gedefinieerd als een negatieve hepatitis B-oppervlakteantigeentest [HBsAg]-test en een positieve anti-HBc [antilichaam tegen hepatitis B-kernantigeen]-antilichaamtest) komen in aanmerking; b) Patiënten die positief zijn voor antilichamen tegen het hepatitis C-virus (HCV) komen alleen in aanmerking als de polymerasekettingreactie (PCR) negatief is voor HCV-ribonucleïnezuur (RNA)
• Actieve tuberculose
• Ernstige infecties binnen 4 weken voorafgaand aan cyclus 1, dag 1, inclusief maar niet beperkt tot ziekenhuisopname voor complicaties van infectie, bacteriëmie of ernstige longontsteking
• Tekenen of symptomen van infectie binnen 2 weken voorafgaand aan cyclus 1, dag 1
• Toediening van een levend, verzwakt vaccin binnen 4 weken vóór cyclus 1, dag 1 of anticipatie dat een dergelijk levend, verzwakt vaccin nodig zal zijn tijdens het onderzoek a) Influenzavaccinatie dient alleen te worden gegeven tijdens het griepseizoen (ongeveer oktober tot maart). Patiënten mogen geen levend, verzwakt griepvaccin (bijv. FluMist) krijgen binnen 4 weken voorafgaand aan cyclus 1, dag 1 of op enig moment tijdens het onderzoek
• Andere maligniteiten dan de bestudeerde ziekte binnen 5 jaar voorafgaand aan cyclus 1, dag 1, met uitzondering van die met een verwaarloosbaar risico op metastase of overlijden en met een verwacht curatief resultaat (zoals adequaat behandeld carcinoom in situ van de cervix, basaal of plaveiselcelcarcinoom, gelokaliseerde prostaatkanker chirurgisch behandeld met curatieve intentie, of ductaal carcinoom in situ chirurgisch behandeld met curatieve intentie) of actieve bewaking ondergaan volgens de standaardbehandeling (bijv. chronische lymfatische leukemie Rai stadium 0, prostaatkanker met Gleason score =< 6, en prostaatspecifiek antigeen [PSA] =< 10 mg/ml, etc.)
• Bekende overgevoeligheid voor een van de bestanddelen van bevacizumab, atezolizumab of cobimetinib
• Levensverwachting van minder dan 12 weken
• (Atezolizumab-gerelateerde uitsluiting) Voorafgaande behandeling met anti-PD-1, of anti-PD-L1 therapeutisch antilichaam of pathway targeting agents a) Patiënten die eerder zijn behandeld met anti-CTLA-4 kunnen worden ingeschreven, op voorwaarde dat aan de volgende vereisten wordt voldaan: voldaan: Minimaal 12 weken vanaf de eerste dosis anti-CTLA-4 en > 6 weken vanaf de laatste dosis. Geen voorgeschiedenis van ernstige immuungerelateerde bijwerkingen van anti-CTLA 4 (National Cancer Institute [NCI] Common Terminology Criteria for Adverse Events [CTCAE] Graad 3 en 4) Patiënten die refractair zijn voor PD-1 mogen zich inschrijven in de TACo-arm ongeacht de BRAF-status.
• (Atezolizumab-gerelateerde uitsluiting) Behandeling met systemische immunostimulerende middelen (inclusief maar niet beperkt tot interferon [IFN]-(alfa) of interleukine [IL]-2) binnen 6 weken of vijf halfwaardetijden van het geneesmiddel (welke korter is) voorafgaand aan naar cyclus 1, dag 1
• (Atezolizumab-gerelateerde uitsluiting) Behandeling met onderzoeksmiddel binnen 4 weken voorafgaand aan cyclus 1, dag 1 (of binnen vijf halfwaardetijden van het onderzoeksmiddel, afhankelijk van welke langer is)
• (Atezolizumab-gerelateerde uitsluiting) Behandeling met systemische immunosuppressiva (inclusief maar niet beperkt tot prednison, cyclofosfamide, azathioprine, methotrexaat, thalidomide en antitumornecrosefactor [anti-TNF]-middelen) binnen 2 weken voorafgaand aan cyclus 1, dag 1 a) Patiënten die acute, laaggedoseerde, systemische immunosuppressieve medicatie hebben gekregen (bijv. een eenmalige dosis dexamethason voor misselijkheid) kunnen worden ingeschreven. b) Het gebruik van inhalatiecorticosteroïden en mineralocorticoïden (bijv. fludrocortison) voor patiënten met orthostatische hypotensie of bijnierschorsinsufficiëntie is toegestaan
• (Atezolizumab-gerelateerde uitsluiting) Voorgeschiedenis van ernstige allergische, anafylactische of andere overgevoeligheidsreacties op chimere of gehumaniseerde antilichamen of fusie-eiwitten
• (Atezolizumab-gerelateerde uitsluiting) Patiënten met eerdere allogene beenmergtransplantatie of eerdere solide-orgaantransplantatie
• (Bevacizumab-gerelateerde uitsluiting) Onvoldoende gecontroleerde hypertensie (gedefinieerd als systolische bloeddruk > 150 mmHg en/of diastolische bloeddruk > 100 mmHg)
• (Bevacizumab-gerelateerde uitsluiting) Voorgeschiedenis van hypertensieve crisis of hypertensieve encefalopathie
• (Bevacizumab-gerelateerde uitsluiting) Klinisch significant (d.w.z. actief) cardiovasculaire ziekte, bijvoorbeeld cerebrovasculair accident =< 6 maanden voorafgaand aan inschrijving in het onderzoek, myocardinfarct =< 6 maanden voorafgaand aan inschrijving in het onderzoek, instabiele angina pectoris, congestief hartfalen van graad II of hoger, of ernstige hartritmestoornis die niet onder controle kan worden gebracht door medicatie of mogelijk interfereert met protocollaire behandeling
• (Bevacizumab-gerelateerde uitsluiting) Voorgeschiedenis of bewijs bij lichamelijk/neurologisch onderzoek van een ziekte van het centrale zenuwstelsel (CZS) (bijv. epileptische aanvallen) die geen verband houden met kanker, tenzij adequaat behandeld met standaard medische therapie
• (Bevacizumab-gerelateerde uitsluiting) Significante vasculaire ziekte (bijv. aorta-aneurysma waarvoor chirurgisch herstel nodig is of recente perifere arteriële trombose) binnen 6 maanden voorafgaand aan de studie-inschrijving
• (Bevacizumab-gerelateerde uitsluiting) Elke eerdere veneuze trombo-embolie > NCI CTCAE graad 3
• (Bevacizumab-gerelateerde uitsluiting) Voorgeschiedenis van bloedspuwing (>= 1/2 theelepel helderrood bloed per episode) binnen 1 maand na inschrijving in het onderzoek voor elk tumortype
• (Bevacizumab-gerelateerde uitsluiting) Bewijs van bloedingsdiathese of significante coagulopathie (bij afwezigheid van therapeutische antistolling)
• (Bevacizumab-gerelateerde uitsluiting) Huidig ​​of recent (binnen 10 dagen na deelname aan het onderzoek) gebruik van aspirine (> 325 mg/dag), clopidogrel (> 75 mg/dag), of huidig ​​of recent (binnen 10 dagen voorafgaand aan de eerste dosis van bevacizumab) gebruik van therapeutische orale of parenterale anticoagulantia of trombolytica voor therapeutische doeleinden Opmerking: Het gebruik van een volledige dosis orale of parenterale anticoagulantia is NIET toegestaan ​​gedurende ten minste twee weken op het moment van inschrijving in het onderzoek. Profylactisch gebruik van antistollingsmiddelen is NIET toegestaan

• (Bevacizumab-gerelateerde uitsluiting) Chirurgische ingreep (waaronder open biopsie, chirurgische resectie, revisie van wonden of enige andere grote operatie waarbij een lichaamsholte is binnengegaan) of significant traumatisch letsel binnen 28 dagen voorafgaand aan de inschrijving voor het onderzoek, of anticipatie op de noodzaak van een grote chirurgische ingreep procedure tijdens de studie. Voor patiënten met hersentumoren moeten craniotomie of intracraniale biopsieplaatsen adequaat worden genezen; vrij van drainage of cellulitis, en de onderliggende cranioplastie moet intact lijken op het moment van inschrijving voor de studie.

  • Voorgeschiedenis van abdominale fistel of gastro-intestinale perforatie binnen 6 maanden voorafgaand aan de eerste onderzoeksbehandeling Ernstige, niet-genezende wond, actieve zweer of onbehandelde botbreuk (adjuvante onderzoeken: botbreuken moeten worden genezen)
  • Proteïnurie zoals aangetoond door een UPC-ratio >= 1,0 bij screening

Cobimetinib-gerelateerde uitsluitingscriteria:

• Onvermogen om medicijnen te slikken
• Malabsorptie-aandoening die de absorptie van door rally toegediende medicijnen zou veranderen
• Oculair melanoom
• Linkerventrikel-ejectiefractie (LVEF) ligt onder de institutionele ondergrens van normaal of
• Voorgeschiedenis van of aanwezigheid van een abnormaal elektrocardiogram (ECG) dat volgens de onderzoeker klinisch significant is, inclusief een compleet linkerbundeltakblok, tweede- of derdegraads hartblok of bewijs van een eerder myocardinfarct.

• Patiënten die voldoen aan een van de volgende uitsluitingscriteria met betrekking tot oogaandoeningen, worden uitgesloten van deelname aan het onderzoek:

  • Bekende risicofactoren voor oculaire toxiciteit, bestaande uit een van de volgende:
  • Geschiedenis van sereuze retinopathie
  • Geschiedenis van retinale veneuze occlusie (RVO)
  • Bewijs van aanhoudende sereuze retinopathie of RVO bij screening