Bevasitsumabi ja atetsolitsumabi kobimetinibin kanssa tai ilman sitä hoidettaessa potilaita, joilla on hoitamattomia melanooman aivometastaaseja

Sisällyttämiskriteerit:

• Allekirjoitettu tietoinen suostumuslomake (ICF)
• Ikä >/= 18 vuotta
• Kyky ja halu noudattaa tutkimusprotokollan vaatimuksia
• Elinajanodote > 12 viikkoa
• Oireeton pois steroideista vähintään 10 päivää lukuun ottamatta potilaita: a) joilla on lieviä kallonsisäisen sairauden oireita, jotka eivät vaikuta heidän suorituskykynsä tilaan; tai b) jotka ovat oireettomia, mutta tarvitsevat steroideja oireiden hallintaan deksametasonin maksimiannoksella 4 mg/vrk suun kautta (PO) tai vastaavalla
• Aiemmat hoidot ekstrakraniaaliseen metastaattiseen melanoomaan, mukaan lukien kemoterapia, BRAFi/MEKi, sytokiini- tai rokotehoito, kunhan se ei sisältänyt PD-1/PD-L1:tä. Huomautus: Potilaat, jotka ovat PD-1-resistenttejä, voivat ilmoittautua TACo-ryhmään, jos BRAFV600-villityyppi varmistetaan. Potilaiden, joilla tiedetään olevan BRAFV600-mutaatio, on täytynyt saada aiemmin BRAFi/MEKi ennen TACo-hoitoon ilmoittautumista. Potilaiden, jotka ovat saaneet aiemmin BRAF/MEKi-hoitoa, on täytynyt saada viimeinen BRAF/MEKi-annos yli 3 kuukautta ennen hoitoa tässä tutkimuksessa.
• Vähintään yksi mitattavissa oleva kallonsisäinen kohdeleesio, jolle kaikki seuraavat kriteerit täyttyvät: a) Aiemmin hoitamaton tai etenevä aikaisemman paikallishoidon jälkeen b) Välitön paikallinen hoito ei ole kliinisesti aiheellista tai potilas ei ole sopiva ehdokas välittömään paikalliseen hoitoon c) Suurin halkaisija >= 0,5 cm, mutta = < 3 cm kontrastitehosteella MRI:llä määritettynä
• Edustavia formaliinilla kiinnitettyjä parafiiniin upotettuja (FFPE) kasvainnäytteitä parafiinilohkoissa (lohkot ovat suositeltavia) tai vähintään 4 värjäämätöntä objektilasia, joihin liittyy patologiaraportti, kasvaimen PD-L1-ekspression keskustestaukseen a) Kasvainkudoksen tulee olla hyväkuntoinen laatu perustuu kokonais- ja elinkelpoiseen kasvainsisältöön. Hienon neulan aspiraatio, harjaus, solupelletit keuhkopussin effuusiosta, luumetastaasit ja huuhtelunäytteet eivät ole hyväksyttäviä. Sydän-neulabiopsianäytteistä vähintään kolme ydintä on toimitettava arvioitavaksi. b) Potilaille, joilla ei ole kelpoisuusvaatimukset täyttäviä kudosnäytteitä, voidaan tehdä biopsia seulontajakson aikana. Hyväksyttäviä näytteitä ovat ytimen neulabiopsiat syvästä kasvainkudoksesta (vähintään kolme ydintä) tai leikkaus-, viilto-, lävistys- tai pihdibiopsiat ihon, ihonalaisen tai limakalvovaurioiden varalta. c) Luumetastaaseista peräisin olevaa kasvainkudosta ei voida arvioida PD-L1:n ilmentymisen suhteen, eikä sitä siksi voida hyväksyä
• Histologisesti tai sytologisesti varmistettu BRAFV600 villityypin melanooma arkiston tai äskettäin hankitun kudoksen kautta. (vain potilaat, jotka eivät ole PD-1-resistenttejä ja jotka ilmoittautuvat TACo-haaraan)
• Saatu 14 päivän sisällä ennen ensimmäistä tutkimushoitoa (sykli 1, päivä 1): Absoluuttinen neutrofiilien määrä (ANC) >= 1500 solua/u
• Saatu 14 päivän sisällä ennen ensimmäistä tutkimushoitoa (sykli 1, päivä 1): Valkosolujen määrä > 2500/ul
• Saatu 14 päivän sisällä ennen ensimmäistä tutkimushoitoa (sykli 1, päivä 1): Lymfosyyttien määrä >= 500/ul
• Saatu 14 päivän sisällä ennen ensimmäistä tutkimushoitoa (sykli 1, päivä 1): Trombosyyttien määrä >= 100 000/ul
• Saatu 14 päivän sisällä ennen ensimmäistä tutkimushoitoa (sykli 1, päivä 1): Hemoglobiini >= 9,0 g/dl
• Saatu 14 päivän sisällä ennen ensimmäistä tutkimushoitoa (sykli 1, päivä 1): Kokonaisbilirubiini = < 1,5 x normaalin yläraja (ULN) seuraavalla poikkeuksella: 1) potilaat, joilla on tunnettu Gilbertin tauti ja joiden seerumin bilirubiinitaso =< 3 x ULN voidaan rekisteröidä
• Saatu 14 päivän sisällä ennen ensimmäistä tutkimushoitoa (sykli 1, päivä 1): Aspartaattiaminotransferaasi (AST) ja alaniiniaminotransferaasi (ALT) = < 2,5 x ULN, lukuun ottamatta seuraavia poikkeuksia: 1) potilaat, joilla on dokumentoituja maksametastaaseja: AST ja/ tai ALT = < 5 x ULN
• Saatu 14 päivän sisällä ennen ensimmäistä tutkimushoitoa (sykli 1, päivä 1): Alkalinen fosfataasi = < 2,5 x ULN seuraavalla poikkeuksella: 1) = < 5 x ULN potilailla, joilla on dokumentoituja maksametastaaseja = < 7 x ULN potilailla joilla on dokumentoituja luumetastaaseja
• Saatu 14 päivän sisällä ennen ensimmäistä tutkimushoitoa (sykli 1, päivä 1): Seerumin kreatiniini = < 1,5 x ULN tai kreatiniinipuhdistuma >= 50 ml/min Cockcroft-Gaultin glomerulussuodatusnopeusarvion perusteella
• Saatu 14 päivän sisällä ennen ensimmäistä tutkimushoitoa (sykli 1, päivä 1): Virtsan mittatikku proteinuriaan < 2+, ellei ole osoitettu 24 tunnin virtsan proteiinia = < 1 g proteiinia
• Hedelmällisessä iässä oleville naispotilaille ja miespotilaille, joilla on hedelmällisessä iässä olevia kumppaneita, on sovittava (potilaan ja/tai kumppanin toimesta) erittäin tehokkaiden ehkäisymuotojen (eli sellaisen, joka johtaa alhaiseen epäonnistumisprosenttiin [< 1 % per) vuosi], kun sitä käytetään johdonmukaisesti ja oikein) ja jatkamaan sen käyttöä vähintään 12 kuukauden ajan viimeisen atetsolitsumabiannoksen jälkeen
• Eastern Cooperative Oncology Groupin (ECOG) suorituskykytila ​​0–2
• Kansainvälinen normalisoitu suhde (INR) ja aktivoitunut osittainen tromboplastiiniaika (aPTT) = < 1,5 x ULN 7 päivän sisällä ennen tutkimukseen ilmoittautumista

Poissulkemiskriteerit:

• Oireiset aivometastaasit, jotka vaativat välittömiä paikallisia toimenpiteitä, kuten kraniotomiaa tai stereotaktista radiokirurgiaa (SRS)
• Potilaat, jotka tarvitsevat välitöntä kirurgista tai sädehoitoa
• Kortikosteroidiannoksen lisääminen 7 päivää ennen ensimmäisen tutkimuslääkkeen antoa. Oireiset potilaat, jotka ovat käyttäneet kortikosteroideja vakaasti tai alenemassa viimeisten 7 päivän aikana, voidaan ottaa mukaan.
• Potilaat, joilla on leptomeningeaalinen sairaus
• kaikki hyväksytty syövän vastainen hoito, mukaan lukien kemoterapia ja hormonihoito 3 viikon sisällä ennen tutkimushoidon aloittamista; kuitenkin seuraavat ovat sallittuja: a) Hormonikorvaushoito tai oraaliset ehkäisyvalmisteet b) Yrttihoito > 1 viikko ennen sykliä 1, päivä 1 (syöpälääkehoitona tarkoitettu yrttihoito on lopetettava vähintään 1 viikko ennen sykliä 1, päivä 1)
• Nykyinen, äskettäin (3 viikon sisällä tämän tutkimuksen ensimmäisestä infuusiosta) tai suunniteltu osallistuminen muuhun kokeelliseen lääketutkimukseen kuin Genentechin tukemaan bevasitsumabisyöpätutkimukseen
• Haittatapahtumat (AE) aikaisemmasta syöpähoidosta, jotka eivät ole parantuneet arvoon = < 1, paitsi hiustenlähtö
• Bisfosfonaattihoito oireenmukaiseen hyperkalsemiaan a) Bisfosfonaattihoidon käyttö muista syistä (esim. luumetastaasi tai osteoporoosi) on sallittua
• Tunnettu kliinisesti merkittävä maksasairaus, mukaan lukien aktiivinen virus-, alkoholi- tai muu hepatiitti; kirroosi; Rasvamaksa; ja perinnöllinen maksasairaus. Potilaat, joilla on akuutti leukemia, nopeutunut/blastivaiheen krooninen myelooinen leukemia, krooninen lymfaattinen leukemia, Burkitt-lymfooma, plasmasoluleukemia tai ei-sekretorinen myelooma
• Potilaat, jotka ovat raskaana, imettävät tai imettävät
• Tunnettu yliherkkyys kiinanhamsterin munasarjasoluille tai muille rekombinanteille ihmisen vasta-aineille
• Kyvyttömyys tehdä magneettikuvausta, joka johtuu: a) metallista b) klaustrofobiasta c) gadolinium-varjoaineallergiasta
• Aikaisempi sädehoito viimeisen 14 päivän aikana
• Kyvyttömyys noudattaa tutkimus- ja seurantamenettelyjä
• Aiempi autoimmuunisairaus, mukaan lukien mutta ei rajoittuen systeeminen lupus erythematosus, nivelreuma, tulehduksellinen suolistosairaus, vaskulaarinen tromboosi, johon liittyy antifosfolipidisyndrooma, Wegenerin granulomatoosi, Sjogrenin oireyhtymä, Bellin halvaus, Guillain-Barren oireyhtymä, multippeliskleroosi, autoimmuuninen vaskuliitti kilpirauhassairaus tai munuaiskerästulehdus a) Potilaat, joilla on ollut autoimmuuninen kilpirauhasen vajaatoiminta ja jotka ovat saaneet vakaan annoksen kilpirauhasen korvaushormonia, voivat olla kelvollisia. b) Potilaat, joilla on hallinnassa oleva tyypin 1 diabetes, jotka saavat stabiilia insuliinihoitoa, voivat olla kelvollisia. c) Potilaat, joilla on ihottuma, psoriaasi, jäkälä simplex krooninen vitiligo, jolla on vain dermatologisia oireita (esim. nivelpsoriaasipotilaat suljetaan pois), ovat sallittuja, jos he täyttävät seuraavat ehdot: Psoriaasista sairastavilla potilailla on oltava silmälääkärin perustutkimus, jotta voidaan sulkea pois se. silmän ilmentymät; ihottuman tulee peittää alle 10 % kehon pinta-alasta (BSA)
• Sairaus on lähtötilanteessa hyvin hallinnassa ja vaatii vain matalatehoisia paikallisia steroideja (esim. hydrokortisoni 2,5 %, hydrokortisonibutyraatti 0,1 %, fluosinoloni 0,01 %, desonidi 0,05 %, alklometasonidipropionaatti 0,05 %) Ei akuutteja pahenemisvaiheita viimeisen 1 kuukauden aikana. ei vaadi psoraleenia ja ultravioletti A-säteilyä [PUVA], metotreksaattia, retinoideja, biologisia aineita, suun kautta otettavia kalsineuriinin estäjiä; voimakkaita tai oraalisia steroideja)
• Aiempi idiopaattinen keuhkofibroosi, keuhkotulehdus (mukaan lukien lääkkeiden aiheuttama), organisoituva keuhkokuume (eli obliterans bronchiolitis, cryptogenic organizing keuhkokuume jne.) tai merkkejä aktiivisesta keuhkotulehduksesta rintakehän tietokonetomografiassa (CT) a) säteilykeuhkotulehduksen historia säteilykenttä (fibroosi) on sallittu
• Kaikki muut sairaudet, aineenvaihduntahäiriöt, fyysisen tutkimuksen löydökset tai kliinisen laboratorion löydökset, jotka antavat aihetta epäillä sairautta tai tilaa, jotka ovat vasta-aiheisia tutkimuslääkkeen käyttämiselle tai jotka voivat vaikuttaa tulosten tulkintaan tai tehdä potilaan suuren riskin saada hoidon komplikaatioita
• Aiempi ihmisen immuunikatovirus (HIV) -infektio tai aktiivinen hepatiitti B (krooninen tai akuutti) tai hepatiitti C -infektio; a) Potilaat, joilla on aiempi tai parantunut hepatiitti B -infektio (jolla on negatiivinen hepatiitti B -pinta-antigeeni [HBsAg] -testi ja positiivinen anti-HBc [vasta-aine hepatiitti B:n ydinantigeenille]) ovat kelvollisia; b) Hepatiitti C -viruksen (HCV) vasta-ainepositiiviset potilaat ovat kelvollisia vain, jos polymeraasiketjureaktio (PCR) on negatiivinen HCV:n ribonukleiinihapon (RNA) suhteen.
• Aktiivinen tuberkuloosi
• Vakavat infektiot 4 viikon sisällä ennen kiertoa 1, päivää 1, mukaan lukien mutta ei rajoittuen sairaalahoitoon infektion, bakteremian tai vaikean keuhkokuumeen vuoksi
• Infektion merkit tai oireet 2 viikon sisällä ennen kiertoa 1, päivä 1
• Elävän, heikennetyn rokotteen antaminen 4 viikon sisällä ennen sykliä 1, päivää 1 tai sellaisen elävän, heikennetyn rokotteen antaminen tutkimuksen aikana a) Influenssarokotus tulee antaa vain influenssakauden aikana (noin lokakuusta maaliskuuhun). Potilaat eivät saa saada elävää, heikennettyä influenssarokotetta (esim. FluMist) 4 viikon aikana ennen sykliä 1, päivää 1 tai milloin tahansa tutkimuksen aikana
• Muut pahanlaatuiset kasvaimet kuin tutkittava sairaus 5 vuoden aikana ennen sykliä 1, päivää 1, lukuun ottamatta niitä, joiden etäpesäkkeiden tai kuoleman riski on mitätön ja joilla on odotettu parantava tulos (kuten riittävästi hoidettu kohdunkaulan syöpä in situ, tyvi- tai okasoluinen ihosyöpä, paikallinen eturauhassyöpä, jota hoidetaan kirurgisesti parantavalla tarkoituksella, tai duktaalisyöpä in situ, joka on hoidettu kirurgisesti parantavalla tarkoituksella) tai aktiivisessa seurannassa normaalihoidon mukaisesti (esim. krooninen lymfaattinen leukemia Rai Stage 0, eturauhassyöpä Gleasonin kanssa pistemäärä = < 6 ja eturauhasspesifinen antigeeni [PSA] = < 10 mg/ml jne.)
• Tunnettu yliherkkyys jollekin bevasitsumabin, atetsolitsumabin tai kobimetinibin aineosalle
• Elinajanodote alle 12 viikkoa
• (Atetsolitsumabiin liittyvä poissulkeminen) Aiempi hoito anti-PD-1- tai anti-PD-L1-terapeuttisilla vasta-aineilla tai reittiin kohdistetuilla aineilla a) Potilaat, jotka ovat saaneet aiemmin anti-CTLA-4-hoitoa, voidaan ottaa mukaan seuraavien vaatimusten täyttyessä. met: Vähintään 12 viikkoa ensimmäisestä anti-CTLA-4-annoksesta ja yli 6 viikkoa viimeisestä annoksesta. Ei aiempia vakavia immuunijärjestelmään liittyviä haittavaikutuksia anti-CTLA 4:stä (National Cancer Institute [NCI] Common Terminology Criteria for Adverse Events [CTCAE] Grade 3 and 4) Potilaat, jotka ovat PD-1-resistenttejä, voivat ilmoittautua TACo-ryhmään BRAF-tilasta riippumatta.
• (Atetsolitsumabiin liittyvä poissulkeminen) Hoito systeemisillä immunostimulatorisilla aineilla (mukaan lukien interferoni [IFN]-(alfa) tai interleukiini [IL]-2, mutta ei niihin rajoittuen) 6 viikon tai viiden lääkkeen puoliintumisajan kuluessa (sen mukaan kumpi on lyhyempi) ennen pyörälle 1, päivä 1
• (Atetsolitsumabiin liittyvä poissulkeminen) Hoito tutkittavalla aineella 4 viikon sisällä ennen sykliä 1, päivää 1 (tai viiden puoliintumisajan sisällä tutkimustuotteesta sen mukaan, kumpi on pidempi)
• (Atetsolitsumabiin liittyvä poissulkeminen) Hoito systeemisillä immunosuppressiivisilla lääkkeillä (mukaan lukien, mutta niihin rajoittumatta, prednisoni, syklofosfamidi, atsatiopriini, metotreksaatti, talidomidi ja kasvainnekroositekijä [anti-TNF] -aineet) 2 viikon sisällä ennen sykliä 1, päivä 1 a) Potilaat, jotka ovat saaneet akuutteja, pieniannoksisia, systeemisiä immunosuppressiivisia lääkkeitä (esim. kerta-annos deksametasonia pahoinvointiin), voidaan ottaa mukaan. b) Inhaloitavien kortikosteroidien ja mineralokortikoidien (esim. fludrokortisoni) käyttö on sallittua potilaille, joilla on ortostaattinen hypotensio tai lisämunuaiskuoren vajaatoiminta
• (Atetsolitsumabiin liittyvä poissulkeminen) Aiemmat vakavat allergiset, anafylaktiset tai muut yliherkkyysreaktiot kimeerisille tai humanisoiduille vasta-aineille tai fuusioproteiineille
• (Atetsolitsumabiin liittyvä poissulkeminen) Potilaat, joille on aiemmin tehty allogeeninen luuydinsiirto tai kiinteä elinsiirto
• (Bevasitsumabiin liittyvä poissulkeminen) Riittämättömästi hallittu verenpainetauti (määritelty systoliseksi verenpaineeksi > 150 mmHg ja/tai diastoliseksi verenpaineeksi > 100 mmHg)
• (Bevasitsumabiin liittyvä poissulkeminen) Aiempi hypertensiivinen kriisi tai hypertensiivinen enkefalopatia
• (Bevasitsumabiin liittyvä poissulkeminen) Kliinisesti merkittävä (ts. aktiivinen) sydän- ja verisuonisairaus, esimerkiksi aivoverenkiertohäiriöt = < 6 kuukautta ennen tutkimukseen ilmoittautumista, sydäninfarkti = < 6 kuukautta ennen tutkimukseen ilmoittautumista, epästabiili angina pectoris, asteen II tai sitä suurempi kongestiivinen sydämen vajaatoiminta tai vakava sydämen rytmihäiriö, jota lääkityksellä ei voida hallita tai jotka voivat häiritä protokollahoidolla
• (Bevasitsumabiin liittyvä poissulkeminen) Keskushermoston (CNS) sairauden historia tai näyttö fyysisen/neurologisen tutkimuksen perusteella (esim. kohtaukset), jotka eivät liity syöpään, ellei niitä hoideta riittävästi tavanomaisella lääkehoidolla
• (Bevasitsumabiin liittyvä poissulkeminen) Merkittävä verisuonisairaus (esim. aortan aneurysma, joka vaatii kirurgista korjausta tai äskettäinen perifeerinen valtimotromboosi) 6 kuukauden sisällä ennen tutkimukseen ilmoittautumista
• (Bevasitsumabiin liittyvä poissulkeminen) Mikä tahansa aikaisempi laskimotromboembolia > NCI CTCAE aste 3
• (Bevasitsumabiin liittyvä poissulkeminen) Aiempi hemoptyysi (>= 1/2 teelusikallista kirkkaan punaista verta jaksoa kohti) kuukauden sisällä tutkimukseen ilmoittautumisesta minkä tahansa kasvaintyypin osalta
• (Bevasitsumabiin liittyvä poissulkeminen) Todisteet verenvuotodiateesista tai merkittävästä koagulopatiasta (jos ei ole terapeuttista antikoagulaatiota)
• (Bevasitsumabiin liittyvä poissulkeminen) Aspiriinin (> 325 mg/vrk), klopidogreelin (> 75 mg/vrk) nykyinen tai äskettäinen (10 päivän sisällä tutkimukseen ilmoittautumisesta) tai nykyinen tai äskettäinen (10 päivän sisällä ennen ensimmäistä annosta bevasitsumabi) terapeuttisten oraalisten tai parenteraalisten antikoagulanttien tai trombolyyttisten aineiden käyttö terapeuttisiin tarkoituksiin Huomautus: Täyden annoksen oraalisten tai parenteraalisten antikoagulanttien käyttö EI ole sallittua vähintään kahden viikon ajan tutkimukseen ilmoittautumisen yhteydessä. Antikoagulanttien profylaktinen käyttö EI ole sallittua

• (Bevasitsumabiin liittyvä poissulkeminen) Kirurginen toimenpide (mukaan lukien avoin biopsia, kirurginen resektio, haavan korjaus tai mikä tahansa muu suuri leikkaus, johon liittyy pääsy ruumiinonteloon) tai merkittävä traumaattinen vamma 28 päivän sisällä ennen tutkimukseen ilmoittautumista tai suuren leikkauksen tarpeen ennakointi menettelyä tutkimuksen aikana. Potilailla, joilla on aivokasvaimet, kraniotomia- tai kallonsisäiset biopsiakohdat on parannettava riittävästi; vailla valumista tai selluliittia, ja taustalla olevan kranioplastian on oltava ehjä tutkimukseen ilmoittautumishetkellä.

  • Aiempi vatsan fisteli tai maha-suolikanavan perforaatio 6 kuukauden aikana ennen ensimmäistä tutkimushoitoa Vakava, parantumaton haava, aktiivinen haavauma tai hoitamaton luunmurtuma (Adjuvanttitutkimukset: luunmurtumat on parannettava)
  • Proteinuria, joka osoitetaan UPC-suhteella >= 1,0 seulonnassa

Kobimetinibiin liittyvät poissulkemiskriteerit:

• Kyvyttömyys niellä lääkkeitä
• Imeytymishäiriö, joka muuttaa rallissa annettujen lääkkeiden imeytymistä
• Silmän melanooma
• Vasemman kammion ejektiofraktio (LVEF) on alle normaalin laitoksen alarajan tai
• Epänormaali EKG:n historia tai esiintyminen, joka on tutkijan mielestä kliinisesti merkittävä, mukaan lukien täydellinen vasemman nipun haarakatkos, toisen tai kolmannen asteen sydänkatkos tai todiste aiemmasta sydäninfarktista.

• Potilaat, jotka täyttävät jonkin seuraavista silmäsairauksiin liittyvistä poissulkemiskriteereistä, suljetaan pois tutkimuksesta:

  • Tunnetut silmätoksisuuden riskitekijät, joihin kuuluu jokin seuraavista:
  • Seroottisen retinopatian historia
  • Verkkokalvon laskimotukoksen historia (RVO)
  • Todisteet jatkuvasta seroosista retinopatiasta tai RVO:sta seulonnassa