贝伐珠单抗和阿特珠单抗联合或不联合考比替尼治疗未经治疗的黑色素瘤脑转移患者

纳入标准：

• 签署知情同意书 (ICF)
• 年龄 >/= 18 岁
• 遵守研究方案要求的能力和意愿
• 预期寿命 > 12 周
• 无症状停用类固醇至少 10 天，以下患者除外：或 b) 无症状，但需要类固醇来控制最大剂量地塞米松 4 毫克/天口服 (PO) 或同等剂量的症状
• 颅外转移性黑色素瘤的既往治疗包括化疗、BRAFi/MEKi、细胞因子或疫苗治疗，但不包括 PD-1/PD-L1。 注意：如果 BRAFV600 野生型得到确认，则 PD-1 难治性患者可以加入 TACo 组。 已知有 BRAFV600 突变的患者必须在加入 TACo 之前接受过 BRAFi/MEKi。 既往接受过 BRAF/MEKi 治疗的患者必须在接受本研究治疗前 3 个月以上接受过最后一剂 BRAF/MEKi 治疗。
• 至少有一个可测量的颅内靶病灶满足以下所有标准：a) 先前未治疗或在先前局部治疗后进展 b) 临床上没有立即局部治疗的指征或患者不适合接受立即局部治疗 c) 最大直径 >= 0.5 cm，但 =< 3 cm，由对比增强 MRI 确定
• 代表性的福尔马林固定石蜡包埋 (FFPE) 肿瘤标本石蜡块（块是首选）或至少 4 个未染色的幻灯片，并附有相关的病理报告，用于集中检测肿瘤 PD-L1 表达 a) 肿瘤组织应该是好的质量基于总的和活的肿瘤含量。 细针穿刺、刷洗、胸腔积液中的细胞沉淀、骨转移和灌洗样本都是不可接受的。 对于芯针活检标本，至少应提交三个芯进行评估。 b) 没有符合资格要求的组织标本的患者可以在筛选期间进行活检。 可接受的样本包括用于深部肿瘤组织的核心针活检（至少三个核心）或用于皮肤、皮下或粘膜病变的切除、切开、打孔或镊子活检。 c) 来自骨转移的肿瘤组织无法评估 PD-L1 表达，因此不可接受
• 通过存档或新获得的组织进行组织学或细胞学证实的 BRAFV600 野生型黑色素瘤。（仅 将加入 TACo 组的 PD-1 难治性患者）
• 在第一次研究治疗（第 1 周期，第 1 天）前 14 天内获得：中性粒细胞绝对计数 (ANC) >= 1500 个细胞/u
• 在第一次研究治疗（第 1 周期，第 1 天）前 14 天内获得：白细胞 (WBC) 计数 > 2500/uL
• 在第一次研究治疗（第 1 周期，第 1 天）前 14 天内获得：淋巴细胞计数 >= 500/uL
• 在第一次研究治疗（第 1 周期，第 1 天）前 14 天内获得：血小板计数 >= 100,000/uL
• 在第一次研究治疗（第 1 周期，第 1 天）前 14 天内获得：血红蛋白 >= 9.0 g/dL
• 在首次研究治疗（第 1 周期，第 1 天）前 14 天内获得：总胆红素 =< 1.5 x 正常值上限 (ULN)，以下情况除外：1) 患有已知吉尔伯特病且血清胆红素水平 =<可以注册 3 x ULN
• 在首次研究治疗（第 1 周期，第 1 天）前 14 天内获得：天冬氨酸氨基转移酶 (AST) 和丙氨酸氨基转移酶 (ALT) =< 2.5 x ULN，但以下情况除外：1) 有肝转移记录的患者：AST 和/或 ALT =< 5 x ULN
• 在首次研究治疗（第 1 周期，第 1 天）前 14 天内获得：碱性磷酸酶 =< 2.5 x ULN，但以下情况除外：1) =< 5 x ULN 在有记录的肝转移患者中 =< 7 x ULN有记录的骨转移
• 在第一次研究治疗（第 1 周期，第 1 天）前 14 天内获得：根据 Cockcroft-Gault 肾小球滤过率估计，血清肌酐 =< 1.5 x ULN 或肌酐清除率 >= 50 mL/min
• 在首次研究治疗（第 1 周期，第 1 天）前 14 天内获得：蛋白尿尿试纸 < 2+，除非证明 24 小时尿蛋白 =< 1 g 蛋白质
• 对于有生育能力的女性患者和有生育能力伴侣的男性患者，（患者和/或伴侣）同意使用高效的避孕方式（即失败率低 [< 1% per年]当持续和正确使用时）并在最后一剂阿替利珠单抗后继续使用至少 12 个月
• 东部肿瘤合作组 (ECOG) 表现状态为 0 至 2
• 国际标准化比值 (INR) 和活化部分凝血活酶时间 (aPTT) =< 1.5 x ULN 在研究登记前 7 天内

排除标准：

• 有症状的脑转移需要立即进行局部干预，例如开颅手术或立体定向放射外科 (SRS)
• 需要立即手术或放疗干预的患者
• 在给予第一剂研究药物前 7 天增加皮质类固醇剂量。 可能包括在过去 7 天内皮质类固醇使用稳定或减少的有症状患者
• 软脑膜病患者
• 任何批准的抗癌治疗，包括在研究治疗开始前 3 周内的化疗和激素治疗；但是，以下是允许的：a) 激素替代疗法或口服避孕药 b) 第 1 周期第 1 天前 > 1 周的草药疗法（用作抗癌疗法的草药疗法必须在第 1 周期第 1 天前至少 1 周停止1)
• 当前、最近（在本研究首次输注后 3 周内）或计划参与除基因泰克赞助的贝伐珠单抗癌症研究之外的实验性药物研究
• 既往抗癌治疗的不良事件 (AE) 尚未解决，等级 =< 1，脱发除外
• 症状性高钙血症的双膦酸盐治疗 a) 允许因其他原因（例如骨转移或骨质疏松症）使用双膦酸盐治疗
• 已知有临床意义的肝病，包括活动性病毒性肝炎、酒精性肝炎或其他肝炎；肝硬化;脂肪肝;和遗传性肝病。 患有急性白血病、加速/急变期慢性粒细胞白血病、慢性淋巴细胞白血病、伯基特淋巴瘤、浆细胞白血病或非分泌性骨髓瘤的患者
• 怀孕、哺乳或哺乳期患者
• 已知对中国仓鼠卵巢细胞产品或其他重组人抗体过敏
• 无法进行 MRI 继发于：a) 金属 b) 幽闭恐惧症 c) 钆造影剂过敏
• 最近 14 天内接受过放射治疗
• 无法遵守研究和后续程序
• 自身免疫性疾病史，包括但不限于系统性红斑狼疮、类风湿性关节炎、炎症性肠病、与抗磷脂综合征相关的血管血栓形成、韦格纳肉芽肿病、干燥综合征、贝尔氏麻痹、格林-巴利综合征、多发性硬化症、自身免疫性甲状腺疾病、血管炎, 或肾小球肾炎 a) 有自身免疫性甲状腺功能减退病史且服用稳定剂量甲状腺替代激素的患者可能符合条件。 b) 接受稳定胰岛素治疗的 1 型糖尿病患者可能符合条件。 c) 患有湿疹、牛皮癣、慢性单纯性白癜风的患者仅具有皮肤病学表现（例如，牛皮癣关节炎患者将被排除在外），前提是他们满足以下条件： 牛皮癣患者必须进行基线眼科检查以排除眼部表现；皮疹必须覆盖不到 10% 的体表面积 (BSA)
• 疾病在基线时得到很好的控制，仅需要低效局部类固醇（例如，氢化可的松 2.5%、丁酸氢化可的松 0.1%、氟轻松 0.01%、地奈德 0.05%、二丙酸阿氯米松 0.05%） 在过去 12 个月内基础疾病无急性加重（不需要补骨脂素加紫外线 A 辐射 [PUVA]、甲氨蝶呤、类视黄醇、生物制剂、口服钙调神经磷酸酶抑制剂；高效或口服类固醇）
• 特发性肺纤维化病史、肺炎（包括药源性肺炎）、机化性肺炎（即闭塞性细支气管炎、隐源性机化性肺炎等），或胸部计算机断层扫描 (CT) 扫描筛查活动性肺炎的证据 a) 放射性肺炎病史允许辐射场（纤维化）
• 任何其他疾病、代谢功能障碍、体格检查结果或临床实验室结果合理怀疑禁忌使用研究药物或可能影响结果解释或使患者处于治疗并发症高风险的疾病或病症
• 人类免疫缺陷病毒 (HIV) 感染史或活动性乙型肝炎（慢性或急性）或丙型肝炎感染史； a) 过去或已解决乙型肝炎感染的患者（定义为乙型肝炎表面抗原 [HBsAg] 检测阴性和抗 HBc [乙型肝炎核心抗原抗体] 抗体检测阳性）符合条件； b) 丙型肝炎病毒 (HCV) 抗体呈阳性的患者只有在聚合酶链反应 (PCR) 对 HCV 核糖核酸 (RNA) 呈阴性时才有资格
• 活动性肺结核
• 在第 1 周期第 1 天之前的 4 周内发生严重感染，包括但不限于因感染并发症、菌血症或严重肺炎住院
• 第 1 周期第 1 天前 2 周内出现感染迹象或症状
• 在第 1 周期第 1 天之前的 4 周内接种减毒活疫苗，或预计在研究期间需要这种减毒活疫苗 a) 流感疫苗接种应仅在流感季节（大约 10 月至 3 月）进行。 患者不得在第 1 周期前 4 周内、第 1 天或研究期间的任何时间接受活的减毒流感疫苗（例如 FluMist）
• 在第 1 周期第 1 天之前的 5 年内研究的疾病以外的恶性肿瘤，转移或死亡风险可忽略不计且具有预期治愈结果的肿瘤除外（例如经过充分治疗的宫颈原位癌、基底癌或鳞状细胞皮肤癌、以治愈为目的手术治疗的局限性前列腺癌，或以治愈为目的以手术治疗的原位导管癌）或根据护理标准进行主动监测（例如，慢性淋巴细胞白血病 Rai 0 期、格里森前列腺癌评分 =< 6，前列腺特异性抗原 [PSA] =< 10 mg/mL，等等）
• 已知对贝伐单抗、atezolizumab 或考比替尼的任何成分过敏
• 预期寿命少于 12 周
• （Atezolizumab 相关排除）既往接受过抗 PD-1 或​​抗 PD-L1 治疗性抗体或通路靶向药物治疗满足：从第一剂抗 CTLA-4 开始至少 12 周，从最后一剂开始 > 6 周。 没有抗 CTLA 4 的严重免疫相关不良反应史（美国国家癌症研究所 [NCI] 不良事件通用术语标准 [CTCAE] 3 级和 4 级）PD-1 难治性患者可以加入 TACo 组无论 BRAF 状态如何。
• （Atezolizumab 相关排除）治疗前 6 周或药物的五个半衰期（以较短者为准）内使用全身免疫刺激剂（包括但不限于干扰素 [IFN]-(alpha) 或白细胞介素 [IL]-2）到第 1 周期，第 1 天
• （阿特珠单抗相关排除）第 1 周期前 4 周内第 1 天用研究药物治疗（或研究药物的五个半衰期内，以较长者为准）
• （阿特珠单抗相关排除）第 1 周期前 2 周内第 1 天接受全身免疫抑制药物治疗（包括但不限于泼尼松、环磷酰胺、硫唑嘌呤、甲氨蝶呤、沙利度胺和抗肿瘤坏死因子 [抗 TNF] 药物） a) 接受过急性、低剂量、全身性免疫抑制药物（例如，一次剂量的地塞米松治疗恶心）的患者可以入组。 b) 允许对直立性低血压或肾上腺皮质功能不全的患者使用吸入性皮质类固醇和盐皮质激素（例如氟氢可的松）
• （阿特珠单抗相关排除）对嵌合或人源化抗体或融合蛋白的严重过敏、过敏或其他超敏反应史
• （阿特珠单抗相关排除）既往接受过同种异体骨髓移植或既往实体器官移植的患者
• （贝伐珠单抗相关排除）高血压控制不当（定义为收缩压 > 150 mmHg 和/或舒张压 > 100 mmHg）
• （贝伐珠单抗相关排除）既往有高血压危象或高血压脑病史
• （贝伐珠单抗相关排除）具有临床意义（即 活动）心血管疾病，例如脑血管意外 =< 研究登记前 6 个月，心肌梗塞 = < 研究登记前 6 个月，不稳定型心绞痛，II 级或更严重的充血性心力衰竭，或药物无法控制或可能干扰的严重心律失常协议治疗
• （贝伐珠单抗相关排除）中枢神经系统 (CNS) 疾病（例如 癫痫发作）与癌症无关，除非经过标准药物治疗充分治疗
• （贝伐珠单抗相关排除）研究入组前 6 个月内有重大血管疾病（例如，主动脉瘤，需要手术修复或近期外周动脉血栓形成）
• （贝伐珠单抗相关排除）任何既往静脉血栓栓塞 > NCI CTCAE 3 级
• （贝伐珠单抗相关排除）任何肿瘤类型的研究入组后 1 个月内有咯血史（每次发作 >= 1/2 茶匙鲜红色血液）
• （贝伐珠单抗相关排除）出血素质或显着凝血病的证据（在没有治疗性抗凝的情况下）
• （贝伐珠单抗相关排除）当前或近期（研究登记后 10 天内）使用阿司匹林（> 325 毫克/天）、氯吡格雷（> 75 毫克/天），或当前或近期（首次给药前 10 天内）贝伐珠单抗）出于治疗目的使用治疗性口服或肠胃外抗凝剂或溶栓剂注意：在研究登记时至少两周内不允许使用全剂量口服或肠胃外抗凝剂。 不允许预防性使用抗凝剂

• （贝伐珠单抗相关排除）手术（包括开放式活检、手术切除、伤口修复或任何其他涉及进入体腔的大手术）或研究入组前 28 天内的重大外伤，或预计需要大手术研究过程中的程序。 对于脑肿瘤患者，开颅或颅内活检部位必须充分愈合；没有引流或蜂窝组织炎，并且在研究登记时，下面的颅骨成形术必须完好无损。

  • 首次研究治疗前 6 个月内有腹瘘或胃肠道穿孔史 严重、未愈合的伤口、活动性溃疡或未经治疗的骨折（辅助试验：骨折必须愈合）
  • 筛选时 UPC 比率 >= 1.0 所证明的蛋白尿

Cobimetinib 相关排除标准：

• 无法吞咽药物
• 吸收不良情况会改变集会管理药物的吸收
• 眼黑色素瘤
• 左心室射血分数 (LVEF) 低于机构正常下限或
• 研究者认为具有临床意义的异常心电图 (ECG) 的病史或存在，包括完全性左束支传导阻滞、二度或三度心脏传导阻滞，或既往心肌梗塞的证据。

• 符合以下任何与眼部疾病相关的排除标准的患者将被排除在研究条目之外：

  • 眼部毒性的已知危险因素，包括以下任何一项：
  • 浆液性视网膜病史
  • 视网膜静脉阻塞（RVO）史
  • 筛查时存在持续性浆液性视网膜病变或 RVO 的证据