Bevacizumab y atezolizumab con o sin cobimetinib en el tratamiento de pacientes con metástasis cerebrales de melanoma no tratadas

Criterios de inclusión:

• Formulario de consentimiento informado firmado (ICF)
• Edad >/= 18 años
• Capacidad y disposición para cumplir con los requisitos del protocolo de estudio.
• Esperanza de vida > 12 semanas
• Asintomáticos sin esteroides durante al menos 10 días excepto pacientes: a) que tienen síntomas leves de enfermedad intracraneal que no afectan su estado funcional; o b) que son asintomáticos, pero requieren esteroides para controlar los síntomas con una dosis máxima de dexametasona de 4 mg/día por vía oral (PO) o equivalente
• Terapias anteriores para el melanoma metastásico extracraneal, incluida la quimioterapia, BRAFi/MEKi, terapia con citoquinas o vacunas, siempre que no incluyera PD-1/PD-L1. Nota: Los pacientes refractarios a PD-1 pueden inscribirse en el grupo TACo si se confirma BRAFV600 de tipo salvaje. Los pacientes que se sabe que tienen la mutación BRAFV600 deben haber recibido BRAFi/MEKi antes de inscribirse en TACo. Los pacientes que hayan recibido BRAF/MEKi anteriormente deben haber recibido su última dosis de BRAF/MEKi > 3 meses antes de ser tratados en este estudio.
• Al menos una lesión diana intracraneal medible para la cual se cumplen todos los criterios siguientes: a) Sin tratamiento previo o progresiva después de una terapia local previa b) Terapia local inmediata clínicamente no indicada o el paciente no es un candidato adecuado para recibir terapia local inmediata c) Más grande diámetro de >= 0,5 cm, pero =< 3 cm según lo determinado por resonancia magnética con contraste
• Especímenes tumorales fijados en formalina e incluidos en parafina (FFPE) representativos en bloques de parafina (se prefieren los bloques) o al menos 4 portaobjetos sin teñir, con un informe patológico asociado, para la prueba central de la expresión de PD-L1 tumoral a) El tejido tumoral debe ser de buena calidad basada en el contenido tumoral total y viable. No son aceptables la aspiración con aguja fina, el cepillado, el sedimento celular del derrame pleural, las metástasis óseas y las muestras de lavado. Para las muestras de biopsia con aguja gruesa, se deben enviar al menos tres núcleos para su evaluación. b) Los pacientes que no tengan muestras de tejido que cumplan con los requisitos de elegibilidad pueden someterse a una biopsia durante el período de selección. Las muestras aceptables incluyen biopsias con aguja gruesa para tejido tumoral profundo (mínimo de tres núcleos) o biopsias por escisión, incisión, punch o fórceps para lesiones cutáneas, subcutáneas o mucosas. c) El tejido tumoral de metástasis óseas no es evaluable para la expresión de PD-L1 y, por lo tanto, no es aceptable
• Melanoma de tipo salvaje BRAFV600 confirmado histológica o citológicamente a través de tejido de archivo o recién obtenido. (solo pacientes que son refractarios a PD-1 que se inscribirán en el brazo TACo)
• Obtenido dentro de los 14 días anteriores al primer tratamiento del estudio (ciclo 1, día 1): Recuento absoluto de neutrófilos (RAN) >= 1500 células/u
• Obtenidos dentro de los 14 días anteriores al primer tratamiento del estudio (ciclo 1, día 1): Recuentos de glóbulos blancos (WBC) > 2500/uL
• Obtenido dentro de los 14 días anteriores al primer tratamiento del estudio (ciclo 1, día 1): Recuento de linfocitos >= 500/uL
• Obtenido dentro de los 14 días anteriores al primer tratamiento del estudio (ciclo 1, día 1): Recuento de plaquetas >= 100 000/uL
• Obtenido dentro de los 14 días anteriores al primer tratamiento del estudio (ciclo 1, día 1): Hemoglobina >= 9,0 g/dL
• Obtenida dentro de los 14 días anteriores al primer tratamiento del estudio (ciclo 1, día 1): Bilirrubina total =< 1,5 x límite superior normal (ULN) con la siguiente excepción: 1) pacientes con enfermedad de Gilbert conocida que tienen un nivel de bilirrubina sérica =< Se pueden inscribir 3 x ULN
• Obtenido dentro de los 14 días anteriores al primer tratamiento del estudio (ciclo 1, día 1): aspartato aminotransferasa (AST) y alanina aminotransferasa (ALT) = < 2,5 x LSN con la siguiente excepción: 1) pacientes con metástasis hepática documentada: AST y/ o ALT =< 5 x ULN
• Obtenida dentro de los 14 días anteriores al primer tratamiento del estudio (ciclo 1, día 1): Fosfatasa alcalina =< 2,5 x ULN con la siguiente excepción: 1) =< 5 x ULN en pacientes con metástasis hepática documentada =< 7 x ULN en pacientes con metástasis óseas documentadas
• Obtenida dentro de los 14 días anteriores al primer tratamiento del estudio (ciclo 1, día 1): creatinina sérica = < 1,5 x LSN o aclaramiento de creatinina >= 50 ml/min sobre la base de la estimación de la tasa de filtración glomerular de Cockcroft-Gault
• Obtenido dentro de los 14 días anteriores al primer tratamiento del estudio (ciclo 1, día 1): tira reactiva de orina para proteinuria < 2+ a menos que se demuestre una proteína en orina de 24 horas = < 1 g de proteína
• Para pacientes femeninas en edad fértil y pacientes masculinos con parejas en edad fértil, el acuerdo (por parte del paciente y/o pareja) para usar métodos anticonceptivos altamente efectivos (es decir, uno que resulte en una baja tasa de fracaso [< 1% por año] cuando se usa de manera consistente y correcta) y continuar su uso durante al menos 12 meses después de la última dosis de atezolizumab
• Estado funcional del Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0 a 2
• Índice normalizado internacional (INR) y tiempo de tromboplastina parcial activada (aPTT) = < 1,5 x ULN dentro de los 7 días anteriores a la inscripción en el estudio

Criterio de exclusión:

• Metástasis cerebrales sintomáticas que requieren intervenciones locales inmediatas, como craneotomía o radiocirugía estereotáctica (SRS)
• Pacientes que requieren intervenciones quirúrgicas o radioterápicas inmediatas
• Aumento de la dosis de corticosteroides en los 7 días previos a la administración de la primera dosis del fármaco del estudio. Se pueden incluir pacientes sintomáticos que tienen un uso estable o decreciente de corticosteroides en los últimos 7 días.
• Pacientes con enfermedad leptomeníngea
• Cualquier terapia contra el cáncer aprobada, incluida la quimioterapia y la terapia hormonal dentro de las 3 semanas anteriores al inicio del tratamiento del estudio; sin embargo, se permite lo siguiente: a) Terapia de reemplazo hormonal o anticonceptivos orales b) Terapia a base de hierbas > 1 semana antes del ciclo 1, día 1 (la terapia a base de hierbas destinada a tratar el cáncer debe suspenderse al menos 1 semana antes del ciclo 1, día 1)
• Participación actual, reciente (dentro de las 3 semanas posteriores a la primera infusión de este estudio) o participación planificada en un estudio experimental de medicamentos que no sea un estudio de cáncer de bevacizumab patrocinado por Genentech
• Eventos adversos (AE) de la terapia anticancerígena previa que no se han resuelto a grado = < 1 excepto por alopecia
• Terapia con bisfosfonatos para la hipercalcemia sintomática a) Se permite el uso de la terapia con bisfosfonatos por otras razones (p. ej., metástasis ósea u osteoporosis).
• Enfermedad hepática clínicamente significativa conocida, incluida la hepatitis activa viral, alcohólica u otra; cirrosis; hígado graso; y enfermedad hepática hereditaria. Pacientes con leucemias agudas, leucemia mielógena crónica en fase acelerada/blástica, leucemia linfocítica crónica, linfoma de Burkitt, leucemia de células plasmáticas o mieloma no secretor
• Pacientes embarazadas, lactantes o amamantando
• Hipersensibilidad conocida a productos de células de ovario de hámster chino u otros anticuerpos humanos recombinantes
• Incapacidad para someterse a resonancia magnética secundaria a: a) metal b) claustrofobia c) alergia al contraste de gadolinio
• Radioterapia previa en los últimos 14 días
• Incapacidad para cumplir con los procedimientos de estudio y seguimiento
• Antecedentes de enfermedad autoinmune, que incluyen, entre otros, lupus eritematoso sistémico, artritis reumatoide, enfermedad inflamatoria intestinal, trombosis vascular asociada con el síndrome antifosfolípido, granulomatosis de Wegener, síndrome de Sjogren, parálisis de Bell, síndrome de Guillain-Barré, esclerosis múltiple, enfermedad tiroidea autoinmune, vasculitis o glomerulonefritis a) Los pacientes con antecedentes de hipotiroidismo autoinmune que reciben una dosis estable de hormona tiroidea de reemplazo pueden ser elegibles. b) Los pacientes con diabetes mellitus tipo 1 controlada con un régimen de insulina estable pueden ser elegibles. c) Los pacientes con eczema, psoriasis, liquen simple crónico de vitíligo con manifestaciones dermatológicas únicamente (p. ej., los pacientes con artritis psoriásica estarían excluidos) están permitidos siempre que cumplan las siguientes condiciones: Los pacientes con psoriasis deben tener un examen oftalmológico de referencia para descartar manifestaciones oculares; la erupción debe cubrir menos del 10% del área de superficie corporal (BSA)
• La enfermedad está bien controlada al inicio y solo requiere esteroides tópicos de baja potencia (p. ej., hidrocortisona al 2,5 %, butirato de hidrocortisona al 0,1 %, fluocinolona al 0,01 %, desonida al 0,05 %, dipropionato de alclometasona al 0,05 %). Sin exacerbaciones agudas de la afección subyacente en los últimos 12 meses ( que no requieren psoraleno más radiación ultravioleta A [PUVA], metotrexato, retinoides, agentes biológicos, inhibidores orales de la calcineurina, esteroides orales o de alta potencia)
• Antecedentes de fibrosis pulmonar idiopática, neumonitis (incluida la inducida por fármacos), neumonía organizada (es decir, bronquiolitis obliterante, neumonía organizada criptogénica, etc.) o evidencia de neumonitis activa en la tomografía computarizada (TC) de tórax de detección a) antecedentes de neumonitis por radiación en el campo de radiación (fibrosis) está permitido
• Cualquier otra enfermedad, disfunción metabólica, resultado del examen físico o resultado del laboratorio clínico que dé una sospecha razonable de una enfermedad o afección que contraindique el uso de un fármaco en investigación o que pueda afectar la interpretación de los resultados o hacer que el paciente corra un alto riesgo de complicaciones del tratamiento.
• Antecedentes de infección por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) o hepatitis B activa (crónica o aguda) o infección por hepatitis C; a) Los pacientes con infección por hepatitis B pasada o resuelta (definida como tener una prueba de antígeno de superficie de hepatitis B [HBsAg] negativa y una prueba de anticuerpos anti-HBc [anticuerpo contra el antígeno central de la hepatitis B] positiva) son elegibles; b) Los pacientes positivos para el anticuerpo del virus de la hepatitis C (VHC) son elegibles solo si la reacción en cadena de la polimerasa (PCR) es negativa para el ácido ribonucleico (ARN) del VHC
• Tuberculosis activa
• Infecciones graves dentro de las 4 semanas anteriores al ciclo 1, día 1, incluidas, entre otras, hospitalización por complicaciones de infección, bacteriemia o neumonía grave
• Signos o síntomas de infección dentro de las 2 semanas anteriores al ciclo 1, día 1
• Administración de una vacuna viva atenuada dentro de las 4 semanas anteriores al ciclo 1, día 1 o anticipación de que se requerirá dicha vacuna viva atenuada durante el estudio a) La vacunación contra la influenza debe administrarse solo durante la temporada de influenza (aproximadamente de octubre a marzo). Los pacientes no deben recibir la vacuna contra la influenza viva atenuada (p. ej., FluMist) dentro de las 4 semanas anteriores al ciclo 1, el día 1 o en cualquier momento durante el estudio.
• Neoplasias malignas distintas de la enfermedad en estudio dentro de los 5 años anteriores al ciclo 1, día 1, con la excepción de aquellos con un riesgo insignificante de metástasis o muerte y con resultado curativo esperado (como carcinoma in situ de cuello uterino, basal o cáncer de piel de células escamosas, cáncer de próstata localizado tratado quirúrgicamente con intención curativa o carcinoma ductal in situ tratado quirúrgicamente con intención curativa) o bajo vigilancia activa según el tratamiento estándar (p. puntuación =< 6, y antígeno prostático específico [PSA] =< 10 mg/mL, etc.)
• Hipersensibilidad conocida a cualquier componente de bevacizumab, atezolizumab o cobimetinib
• Esperanza de vida de menos de 12 semanas.
• (Exclusión relacionada con atezolizumab) Tratamiento previo con anticuerpos terapéuticos anti-PD-1 o anti-PD-L1 o agentes dirigidos a la vía a) Se pueden inscribir pacientes que hayan recibido tratamiento previo con anti-CTLA-4, siempre que se cumplan los siguientes requisitos cumplido: Mínimo de 12 semanas desde la primera dosis de anti-CTLA-4 y > 6 semanas desde la última dosis. Sin antecedentes de efectos adversos graves relacionados con el sistema inmunológico de anti-CTLA 4 (National Cancer Institute [NCI] Common Terminology Criteria for Adverse Events [CTCAE] Grade 3 and 4) Los pacientes refractarios a PD-1 pueden inscribirse en el grupo TACo independientemente del estado BRAF.
• (Exclusión relacionada con atezolizumab) Tratamiento con agentes inmunoestimuladores sistémicos (incluidos, entre otros, interferón [IFN]-(alfa) o interleucina [IL]-2) dentro de las 6 semanas o cinco semividas del fármaco (lo que sea más corto) antes al ciclo 1, día 1
• (Exclusión relacionada con atezolizumab) Tratamiento con agente en investigación dentro de las 4 semanas anteriores al ciclo 1, día 1 (o dentro de las cinco vidas medias del producto en investigación, lo que sea más largo)
• (Exclusión relacionada con atezolizumab) Tratamiento con medicamentos inmunosupresores sistémicos (incluidos, entre otros, prednisona, ciclofosfamida, azatioprina, metotrexato, talidomida y agentes anti-factor de necrosis tumoral [anti-TNF]) dentro de las 2 semanas anteriores al ciclo 1, día 1 a) Se pueden inscribir pacientes que hayan recibido medicamentos inmunosupresores sistémicos de dosis baja aguda (p. ej., una dosis única de dexametasona para las náuseas). b) Se permite el uso de corticosteroides y mineralocorticoides inhalados (por ejemplo, fludrocortisona) para pacientes con hipotensión ortostática o insuficiencia adrenocortical.
• (Exclusión relacionada con atezolizumab) Antecedentes de reacciones alérgicas, anafilácticas u otras reacciones de hipersensibilidad graves a anticuerpos quiméricos o humanizados o proteínas de fusión
• (Exclusión relacionada con atezolizumab) Pacientes con trasplante alogénico previo de médula ósea o trasplante previo de órgano sólido
• (Exclusión relacionada con bevacizumab) Hipertensión controlada inadecuadamente (definida como presión arterial sistólica > 150 mmHg y/o presión arterial diastólica > 100 mmHg)
• (Exclusión relacionada con bevacizumab) Historia previa de crisis hipertensiva o encefalopatía hipertensiva
• (Exclusión relacionada con bevacizumab) Clínicamente significativo (es decir, activo) enfermedad cardiovascular, por ejemplo, accidentes cerebrovasculares = < 6 meses antes de la inscripción en el estudio, infarto de miocardio = < 6 meses antes de la inscripción en el estudio, angina inestable, insuficiencia cardíaca congestiva de grado II o mayor, o arritmia cardíaca grave no controlada con medicamentos o que podría interferir con protocolo de tratamiento
• (Exclusión relacionada con bevacizumab) Antecedentes o evidencia en el examen físico/neurológico de enfermedad del sistema nervioso central (SNC) (p. convulsiones) no relacionadas con el cáncer a menos que se trate adecuadamente con terapia médica estándar
• (Exclusión relacionada con bevacizumab) Enfermedad vascular significativa (p. ej., aneurisma aórtico, que requiere reparación quirúrgica o trombosis arterial periférica reciente) dentro de los 6 meses anteriores a la inscripción en el estudio
• (Exclusión relacionada con bevacizumab) Cualquier tromboembolismo venoso previo > NCI CTCAE grado 3
• (Exclusión relacionada con bevacizumab) Antecedentes de hemoptisis (>= 1/2 cucharadita de sangre roja brillante por episodio) dentro del mes anterior a la inscripción en el estudio para cualquier tipo de tumor
• (Exclusión relacionada con bevacizumab) Evidencia de diátesis hemorrágica o coagulopatía significativa (en ausencia de anticoagulación terapéutica)
• (Exclusión relacionada con bevacizumab) Uso actual o reciente (dentro de los 10 días posteriores a la inscripción en el estudio) de aspirina (> 325 mg/día), clopidogrel (> 75 mg/día) o uso actual o reciente (dentro de los 10 días anteriores a la primera dosis de bevacizumab) uso de anticoagulantes orales o parenterales terapéuticos o agentes trombolíticos con fines terapéuticos Nota: NO se permite el uso de dosis completas de anticoagulantes orales o parenterales durante al menos dos semanas en el momento de la inscripción en el estudio. NO se permite el uso profiláctico de anticoagulantes

• (Exclusión relacionada con bevacizumab) Procedimiento quirúrgico (que incluye biopsia abierta, resección quirúrgica, revisión de heridas o cualquier otra cirugía mayor que involucre la entrada en una cavidad corporal) o lesión traumática significativa dentro de los 28 días anteriores a la inscripción en el estudio, o anticipación de la necesidad de cirugía mayor procedimiento durante el transcurso del estudio. Para pacientes con tumores cerebrales, los sitios de craneotomía o biopsia intracraneal deben curarse adecuadamente; libre de drenaje o celulitis, y la craneoplastia subyacente debe aparecer intacta en el momento de la inscripción en el estudio.

  • Antecedentes de fístula abdominal o perforación gastrointestinal en los 6 meses anteriores al primer tratamiento del estudio Herida grave que no cicatriza, úlcera activa o fractura ósea no tratada (ensayos adyuvantes: las fracturas óseas deben cicatrizar)
  • Proteinuria demostrada por un cociente UPC >= 1,0 en la selección

Criterios de exclusión relacionados con cobimetinib:

• Incapacidad para tragar medicamentos
• Condición de malabsorción que alteraría la absorción de medicamentos administrados con rally.
• Melanoma ocular
• La fracción de eyección del ventrículo izquierdo (FEVI) está por debajo del límite inferior institucional normal o
• Antecedentes o presencia de un electrocardiograma (ECG) anormal que sea clínicamente significativo en opinión del investigador, incluido bloqueo completo de rama izquierda, bloqueo cardíaco de segundo o tercer grado o evidencia de infarto de miocardio previo.

• Los pacientes que cumplan cualquiera de los siguientes criterios de exclusión relacionados con enfermedades oculares serán excluidos de la participación en el estudio:

  • Factores de riesgo conocidos de toxicidad ocular, que consisten en cualquiera de los siguientes:
  • Historia de retinopatía serosa
  • Antecedentes de oclusión de la vena retiniana (OVR)
  • Evidencia de retinopatía serosa en curso o OVR en la selección