Bevacizumab e atezolizumab con o senza cobimetinib nel trattamento di pazienti con metastasi cerebrali da melanoma non trattato

Criterio di inclusione:

• Modulo di consenso informato firmato (ICF)
• Età >/= 18 anni
• Capacità e disponibilità a rispettare i requisiti del protocollo di studio
• Aspettativa di vita > 12 settimane
• Asintomatici senza steroidi da almeno 10 giorni, ad eccezione dei pazienti: a) che presentano sintomi lievi di malattia intracranica che non influiscono sul loro performance status; o b) che sono asintomatici, ma richiedono steroidi per il controllo dei sintomi con una dose massima di desametasone 4 mg/die per via orale (PO) o equivalente
• Terapie precedenti per il melanoma metastatico extracranico inclusa la chemioterapia, BRAFi/MEKi, citochine o terapia vaccinale purché non includessero PD-1/PD-L1. Nota: i pazienti refrattari a PD-1 possono arruolarsi nel braccio TACo se BRAFV600 wild-type è confermato. I pazienti che sono noti per avere la mutazione BRAFV600 devono aver ricevuto in precedenza BRAFi/MEKi prima dell'arruolamento in TACo. I pazienti che hanno ricevuto in precedenza BRAF/MEKi devono aver ricevuto l'ultima dose di BRAF/MEKi > 3 mesi prima di essere trattati in questo studio.
• Almeno una lesione target intracranica misurabile per la quale sono soddisfatti tutti i seguenti criteri: a) Precedentemente non trattata o in progressione dopo precedente terapia locale b) Immediata terapia locale clinicamente non indicata o paziente non idoneo a ricevere immediata terapia locale c) Più grande diametro di >= 0,5 cm, ma =< 3 cm come determinato dalla risonanza magnetica con mezzo di contrasto
• Campioni tumorali rappresentativi fissati in formalina e inclusi in paraffina (FFPE) in blocchi di paraffina (i blocchi sono preferiti) o almeno 4 vetrini non colorati, con un referto patologico associato, per il test centrale dell'espressione tumorale PD-L1 a) Il tessuto tumorale deve essere di buona qualità qualità basata sul contenuto tumorale totale e vitale. L'aspirazione con ago sottile, lo spazzolamento, il pellet cellulare da versamento pleurico, le metastasi ossee e i campioni di lavaggio non sono accettabili. Per i campioni di biopsia con ago centrale, è necessario sottoporre per la valutazione almeno tre carote. b) I pazienti che non hanno campioni di tessuto che soddisfano i requisiti di idoneità possono essere sottoposti a biopsia durante il periodo di screening. I campioni accettabili includono biopsie con ago centrale per tessuto tumorale profondo (minimo tre carote) o biopsie escissionali, incisionali, punch o con forcipe per lesioni cutanee, sottocutanee o della mucosa. c) Il tessuto tumorale da metastasi ossee non è valutabile per l'espressione di PD-L1 e pertanto non è accettabile
• Melanoma BRAFV600 wild-type confermato istologicamente o citologicamente attraverso tessuto d'archivio o appena ottenuto. (solo pazienti refrattari al PD-1 che verranno arruolati nel braccio TACo)
• Ottenuto entro 14 giorni prima del primo trattamento in studio (ciclo 1, giorno 1): Conta assoluta dei neutrofili (ANC) >= 1500 cellule/u
• Ottenuto entro 14 giorni prima del primo trattamento in studio (ciclo 1, giorno 1): Conta dei globuli bianchi (WBC) > 2500/uL
• Ottenuto entro 14 giorni prima del primo trattamento in studio (ciclo 1, giorno 1): Conta dei linfociti >= 500/uL
• Ottenuto entro 14 giorni prima del primo trattamento in studio (ciclo 1, giorno 1): Conta piastrinica >= 100.000/uL
• Ottenuto entro 14 giorni prima del primo trattamento in studio (ciclo 1, giorno 1): Emoglobina >= 9,0 g/dL
• Ottenuto entro 14 giorni prima del primo trattamento in studio (ciclo 1, giorno 1): Bilirubina totale =< 1,5 x limite superiore della norma (ULN) con la seguente eccezione: 1) pazienti con malattia di Gilbert nota con livello di bilirubina sierica =< Possono essere iscritti 3 x ULN
• Ottenuto entro 14 giorni prima del primo trattamento in studio (ciclo 1, giorno 1): Aspartato aminotransferasi (AST) e alanina aminotransferasi (ALT) =< 2,5 x ULN con la seguente eccezione: 1) pazienti con metastasi epatiche documentate: AST e/ o ALT = < 5 x ULN
• Ottenuto entro 14 giorni prima del primo trattamento in studio (ciclo 1, giorno 1): fosfatasi alcalina =< 2,5 x ULN con la seguente eccezione: 1) =< 5 x ULN in pazienti con metastasi epatiche documentate =< 7 x ULN in pazienti con metastasi ossee documentate
• Ottenuto entro 14 giorni prima del primo trattamento in studio (ciclo 1, giorno 1): creatinina sierica =< 1,5 x ULN o clearance della creatinina >= 50 mL/min sulla base della stima della velocità di filtrazione glomerulare di Cockcroft-Gault
• Ottenuto entro 14 giorni prima del primo trattamento in studio (ciclo 1, giorno 1): Dipstick urinario per proteinuria < 2+ a meno che non sia dimostrata una proteina nelle urine delle 24 ore = < 1 g di proteine
• Per le pazienti di sesso femminile in età fertile e i pazienti di sesso maschile con partner in età fertile, accordo (da parte della paziente e/o del partner) di utilizzare una o più forme di contraccezione altamente efficaci (vale a dire, una che si traduca in un basso tasso di fallimento [< 1% per anno] se usato in modo coerente e corretto) e continuare il suo uso per almeno 12 mesi dopo l'ultima dose di atezolizumab
• Performance status ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) da 0 a 2
• Rapporto normalizzato internazionale (INR) e tempo di tromboplastina parziale attivata (aPTT) = < 1,5 x ULN entro 7 giorni prima dell'arruolamento nello studio

Criteri di esclusione:

• Metastasi cerebrali sintomatiche che richiedono interventi locali immediati come craniotomia o radiochirurgia stereotassica (SRS)
• Pazienti che richiedono interventi chirurgici o radioterapici immediati
• Aumento della dose di corticosteroidi nei 7 giorni precedenti la somministrazione della prima dose del farmaco in studio. Possono essere inclusi i pazienti sintomatici che hanno un uso stabile o in calo di corticosteroidi negli ultimi 7 giorni
• Pazienti con malattia leptomeningea
• Qualsiasi terapia antitumorale approvata, inclusa la chemioterapia e la terapia ormonale entro 3 settimane prima dell'inizio del trattamento in studio; sono comunque consentite: a) terapia ormonale sostitutiva o contraccettivi orali b) terapia erboristica > 1 settimana prima del ciclo 1, giorno 1 (la terapia erboristica intesa come terapia antitumorale deve essere interrotta almeno 1 settimana prima del ciclo 1, giorno 1)
• Partecipazione in corso, recente (entro 3 settimane dalla prima infusione di questo studio) o pianificata a uno studio sperimentale su un farmaco diverso da uno studio sul cancro bevacizumab sponsorizzato da Genentech
• Eventi avversi (AE) da precedente terapia antitumorale che non si sono risolti al grado = < 1 ad eccezione dell'alopecia
• Terapia con bifosfonati per ipercalcemia sintomatica a) È consentito l'uso della terapia con bifosfonati per altri motivi (ad esempio, metastasi ossee o osteoporosi)
• Malattia epatica clinicamente significativa nota, inclusa epatite virale attiva, alcolica o di altro tipo; cirrosi; fegato grasso; e malattia epatica ereditaria. Pazienti con leucemie acute, leucemia mieloide cronica in fase accelerata/blastica, leucemia linfatica cronica, linfoma di Burkitt, leucemia plasmacellulare o mieloma non secretorio
• Pazienti in gravidanza, allattamento o allattamento
• Ipersensibilità nota ai prodotti di cellule ovariche di criceto cinese o ad altri anticorpi umani ricombinanti
• Incapacità di sottoporsi a risonanza magnetica secondaria a: a) metalli b) claustrofobia c) allergia al mezzo di contrasto al gadolinio
• Precedente radioterapia negli ultimi 14 giorni
• Incapacità di rispettare le procedure di studio e di follow-up
• Storia di malattia autoimmune, incluso ma non limitato a lupus eritematoso sistemico, artrite reumatoide, malattia infiammatoria intestinale, trombosi vascolare associata a sindrome da anticorpi antifosfolipidi, granulomatosi di Wegener, sindrome di Sjogren, paralisi di Bell, sindrome di Guillain-Barre, sclerosi multipla, malattia autoimmune della tiroide, vasculite , o glomerulonefrite a) I pazienti con anamnesi di ipotiroidismo autoimmune trattati con una dose stabile di ormone tiroideo sostitutivo possono essere ammissibili. b) I pazienti con diabete mellito di tipo 1 controllato in regime di insulina stabile possono essere idonei. c) I pazienti con eczema, psoriasi, lichen simplex cronico della vitiligine con sole manifestazioni dermatologiche (ad esempio, i pazienti con artrite psoriasica sarebbero esclusi) sono ammessi a condizione che soddisfino le seguenti condizioni: I pazienti con psoriasi devono sottoporsi a un esame oftalmologico di base per escludere manifestazioni oculari; l'eruzione cutanea deve coprire meno del 10% della superficie corporea (BSA)
• La malattia è ben controllata al basale e richiede solo steroidi topici a bassa potenza (ad es. idrocortisone 2,5%, idrocortisone butirrato 0,1%, fluocinolone 0,01%, desonide 0,05%, alclometasone dipropionato 0,05%) Nessuna esacerbazione acuta della condizione sottostante negli ultimi 12 mesi ( che non richiedono psoraleni più radiazione ultravioletta A [PUVA], metotrexato, retinoidi, agenti biologici, inibitori orali della calcineurina; alta potenza o steroidi orali)
• Anamnesi di fibrosi polmonare idiopatica, polmonite (inclusa quella indotta da farmaci), polmonite organizzativa (ad es. bronchiolite obliterante, polmonite organizzativa criptogenetica, ecc.) o evidenza di polmonite attiva alla tomografia computerizzata (TC) del torace a) anamnesi di polmonite da radiazioni in il campo di radiazioni (fibrosi) è consentito
• Qualsiasi altra malattia, disfunzione metabolica, risultato dell'esame obiettivo o risultato di laboratorio clinico che dia ragionevole sospetto di una malattia o condizione che controindica l'uso di un farmaco sperimentale o che può influenzare l'interpretazione dei risultati o rendere il paziente ad alto rischio di complicanze del trattamento
• Storia di infezione da virus dell'immunodeficienza umana (HIV) o epatite B attiva (cronica o acuta) o infezione da epatite C; a) I pazienti con infezione da epatite B pregressa o risolta (definita come aventi un test negativo per l'antigene di superficie dell'epatite B [HBsAg] e un test positivo per l'anticorpo anti-HBc [anticorpo contro l'antigene centrale dell'epatite B]) sono idonei; b) I pazienti positivi per l'anticorpo del virus dell'epatite C (HCV) sono idonei solo se la reazione a catena della polimerasi (PCR) è negativa per l'acido ribonucleico (RNA) dell'HCV
• Tubercolosi attiva
• Infezioni gravi nelle 4 settimane precedenti al ciclo 1, giorno 1, incluso ma non limitato al ricovero per complicanze di infezione, batteriemia o polmonite grave
• Segni o sintomi di infezione entro 2 settimane prima del ciclo 1, giorno 1
• Somministrazione di un vaccino vivo attenuato entro 4 settimane prima del ciclo 1, giorno 1 o anticipazione che tale vaccino vivo attenuato sarà richiesto durante lo studio a) La vaccinazione antinfluenzale deve essere somministrata solo durante la stagione influenzale (da ottobre a marzo circa). I pazienti non devono ricevere il vaccino influenzale vivo attenuato (ad es. FluMist) entro 4 settimane prima del ciclo 1, giorno 1 o in qualsiasi momento durante lo studio
• Tumori maligni diversi dalla malattia in studio entro 5 anni prima del ciclo 1, giorno 1, ad eccezione di quelli con un rischio trascurabile di metastasi o morte e con esito curativo atteso (come carcinoma in situ della cervice adeguatamente trattato, basale o carcinoma cutaneo a cellule squamose, carcinoma prostatico localizzato trattato chirurgicamente con intento curativo o carcinoma duttale in situ trattato chirurgicamente con intento curativo) o sottoposto a sorveglianza attiva secondo la gestione standard di cura (ad es. punteggio =< 6 e antigene prostatico specifico [PSA] =< 10 mg/mL, ecc.)
• Ipersensibilità nota a qualsiasi componente di bevacizumab, atezolizumab o cobimetinib
• Aspettativa di vita inferiore a 12 settimane
• (Esclusione correlata ad atezolizumab) Precedente trattamento con anticorpi terapeutici anti-PD-1 o anti-PD-L1 o agenti mirati al pathway a) I pazienti che hanno ricevuto un precedente trattamento con anti-CTLA-4 possono essere arruolati, a condizione che siano soddisfatti i seguenti requisiti met: minimo 12 settimane dalla prima dose di anti-CTLA-4 e > 6 settimane dall'ultima dose. Nessuna storia di gravi effetti avversi immuno-correlati da anti-CTLA 4 (National Cancer Institute [NCI] Common Terminology Criteria for Adverse Events [CTCAE] Grado 3 e 4) I pazienti che sono refrattari al PD-1 possono arruolarsi nel braccio TACo indipendentemente dallo stato BRAF.
• (Esclusione correlata ad atezolizumab) Trattamento con agenti immunostimolatori sistemici (compresi ma non limitati a interferone [IFN]-(alfa) o interleuchina [IL]-2) entro 6 settimane o cinque emivite del farmaco (qualunque sia più breve) prima al ciclo 1, giorno 1
• (Esclusione correlata ad atezolizumab) Trattamento con agente sperimentale entro 4 settimane prima del ciclo 1, giorno 1 (o entro cinque emivite dal prodotto sperimentale, a seconda di quale sia il periodo più lungo)
• (Esclusione correlata ad atezolizumab) Trattamento con farmaci immunosoppressori sistemici (inclusi ma non limitati a prednisone, ciclofosfamide, azatioprina, metotrexato, talidomide e agenti anti-fattore di necrosi tumorale [anti-TNF]) entro 2 settimane prima del ciclo 1, giorno 1 a) Possono essere arruolati pazienti che hanno ricevuto farmaci immunosoppressori sistemici a basso dosaggio (ad es. una singola dose di desametasone per la nausea). b) È consentito l'uso di corticosteroidi e mineralcorticoidi per via inalatoria (ad es. Fludrocortisone) per i pazienti con ipotensione ortostatica o insufficienza surrenalica
• (Esclusione correlata ad atezolizumab) Anamnesi di gravi reazioni allergiche, anafilattiche o di altra ipersensibilità agli anticorpi chimerici o umanizzati o alle proteine ​​di fusione
• (Esclusione correlata ad atezolizumab) Pazienti con precedente trapianto allogenico di midollo osseo o precedente trapianto di organo solido
• (Esclusione correlata a bevacizumab) Ipertensione non adeguatamente controllata (definita come pressione arteriosa sistolica > 150 mmHg e/o pressione arteriosa diastolica > 100 mmHg)
• (Esclusione correlata a Bevacizumab) Storia precedente di crisi ipertensive o encefalopatia ipertensiva
• (Esclusione correlata a Bevacizumab) Clinicamente significativo (es. attivo) malattie cardiovascolari, ad esempio accidenti cerebrovascolari =< 6 mesi prima dell'arruolamento nello studio, infarto del miocardio =< 6 mesi prima dell'arruolamento nello studio, angina instabile, insufficienza cardiaca congestizia di grado II o superiore o grave aritmia cardiaca non controllata da farmaci o potenzialmente interferente con trattamento protocollare
• (Esclusione correlata a Bevacizumab) Anamnesi o evidenza all'esame fisico/neurologico di malattia del sistema nervoso centrale (SNC) (ad es. convulsioni) non correlate al cancro a meno che non siano adeguatamente trattate con la terapia medica standard
• (Esclusione correlata a Bevacizumab) Malattia vascolare significativa (ad es. aneurisma aortico, che richiede riparazione chirurgica o trombosi arteriosa periferica recente) entro 6 mesi prima dell'arruolamento nello studio
• (Esclusione correlata a bevacizumab) Qualsiasi precedente tromboembolia venosa > grado 3 NCI CTCAE
• (Esclusione correlata a Bevacizumab) Storia di emottisi (>= 1/2 cucchiaino di sangue rosso vivo per episodio) entro 1 mese dall'arruolamento nello studio per qualsiasi tipo di tumore
• (Esclusione correlata a Bevacizumab) Evidenza di diatesi emorragica o coagulopatia significativa (in assenza di terapia anticoagulante)
• (Esclusione correlata a bevacizumab) Uso attuale o recente (entro 10 giorni dall'arruolamento nello studio) di aspirina (> 325 mg/giorno), clopidogrel (> 75 mg/giorno) o uso attuale o recente (entro 10 giorni prima della prima dose di bevacizumab) uso di anticoagulanti orali o parenterali terapeutici o agenti trombolitici per scopi terapeutici Nota: l'uso di anticoagulanti orali o parenterali a dose piena NON è consentito per almeno due settimane al momento dell'arruolamento nello studio. NON è consentito l'uso profilattico di anticoagulanti

• (Esclusione correlata a bevacizumab) Procedura chirurgica (inclusa biopsia aperta, resezione chirurgica, revisione della ferita o qualsiasi altro intervento chirurgico importante che comporti l'ingresso in una cavità corporea) o lesione traumatica significativa entro 28 giorni prima dell'arruolamento nello studio, o anticipazione della necessità di intervento chirurgico maggiore procedura nel corso dello studio. Per i pazienti con tumori cerebrali, i siti di craniotomia o biopsia intracranica devono essere adeguatamente guariti; privo di drenaggio o cellulite e la cranioplastica sottostante deve apparire intatta al momento dell'arruolamento nello studio.

  • Storia di fistola addominale o perforazione gastrointestinale nei 6 mesi precedenti al primo trattamento in studio Ferita grave che non guarisce, ulcera attiva o frattura ossea non trattata (Studi adiuvanti: le fratture ossee devono essere guarite)
  • Proteinuria come dimostrato da un rapporto UPC >= 1,0 allo screening

Criteri di esclusione correlati a cobimetinib:

• Incapacità di deglutire farmaci
• Condizione di malassorbimento che altererebbe l'assorbimento dei farmaci da rally somministrati
• Melanoma oculare
• La frazione di eiezione ventricolare sinistra (LVEF) è al di sotto del limite inferiore istituzionale del normale o
• Anamnesi o presenza di un elettrocardiogramma (ECG) anormale clinicamente significativo secondo l'opinione dello sperimentatore, incluso blocco di branca sinistro completo, blocco cardiaco di secondo o terzo grado o evidenza di precedente infarto miocardico.

• I pazienti che soddisfano uno dei seguenti criteri di esclusione relativi alla malattia oculare saranno esclusi dall'ingresso nello studio:

  • Fattori di rischio noti per la tossicità oculare, costituiti da uno dei seguenti:
  • Storia di retinopatia sierosa
  • Storia di occlusione della vena retinica (RVO)
  • Evidenza di retinopatia sierosa in corso o RVO allo screening