Bevacizumabe e Atezolizumabe com ou sem Cobimetinibe no tratamento de pacientes com metástase cerebral de melanoma não tratada

Critério de inclusão:

• Termo de consentimento informado (TCLE) assinado
• Idade >/= 18 anos
• Capacidade e vontade de cumprir os requisitos do protocolo do estudo
• Expectativa de vida > 12 semanas
• Assintomáticos sem esteróides por pelo menos 10 dias, exceto pacientes: a) que apresentam sintomas leves de doença intracraniana que não afetam seu status de desempenho; ou b) que são assintomáticos, mas necessitam de esteroides para controle dos sintomas em dose máxima de dexametasona 4mg/dia via oral (PO) ou equivalente
• Terapias anteriores para melanoma metastático extracraniano, incluindo quimioterapia, BRAFi/MEKi, citocina ou terapia de vacina, desde que não inclua PD-1/PD-L1. Nota: Os pacientes que são refratários ao PD-1 podem se inscrever no braço TACo se o tipo selvagem BRAFV600 for confirmado. Os pacientes que sabidamente têm a mutação BRAFV600 devem ter recebido BRAFi/MEKi antes de se inscreverem no TACo. Os pacientes que receberam BRAF/MEKi anteriormente devem ter recebido sua última dose de BRAF/MEKi > 3 meses antes de serem tratados neste estudo.
• Pelo menos uma lesão-alvo intracraniana mensurável para a qual todos os critérios a seguir são atendidos: a) Não tratada previamente ou progressiva após terapia local anterior b) Terapia local imediata clinicamente não indicada ou o paciente não é um candidato adequado para receber terapia local imediata c) Maior diâmetro de >= 0,5 cm, mas =< 3 cm conforme determinado por ressonância magnética com contraste
• Espécimes tumorais representativos fixados em formalina e embebidos em parafina (FFPE) em blocos de parafina (os blocos são preferidos) ou pelo menos 4 lâminas não coradas, com um relatório de patologia associado, para teste central da expressão de PD-L1 do tumor a) O tecido do tumor deve ser de boa qualidade qualidade com base no conteúdo tumoral total e viável. Aspiração com agulha fina, escovação, sedimento celular de derrame pleural, metástases ósseas e amostras de lavagem não são aceitáveis. Para amostras de biópsia com agulha grossa, pelo menos três núcleos devem ser enviados para avaliação. b) Os pacientes que não possuem amostras de tecido que atendam aos requisitos de elegibilidade podem ser submetidos a uma biópsia durante o período de triagem. As amostras aceitáveis ​​incluem biópsias com agulha grossa para tecido tumoral profundo (mínimo de três núcleos) ou biópsias excisional, incisional, punção ou fórceps para lesões cutâneas, subcutâneas ou mucosas. c) Tecido tumoral de metástases ósseas não é avaliável para expressão de PD-L1 e, portanto, não é aceitável
• Melanoma de tipo selvagem BRAFV600 confirmado histológica ou citologicamente por meio de arquivo ou tecido recém-obtido. (somente pacientes que são refratários ao PD-1 que serão inscritos no braço TACo)
• Obtido 14 dias antes do primeiro tratamento do estudo (ciclo 1, dia 1): Contagem absoluta de neutrófilos (ANC) >= 1500 células/u
• Obtidos 14 dias antes do primeiro tratamento do estudo (ciclo 1, dia 1): Contagens de glóbulos brancos (WBC) > 2500/uL
• Obtido 14 dias antes do primeiro tratamento do estudo (ciclo 1, dia 1): Contagem de linfócitos >= 500/uL
• Obtido 14 dias antes do primeiro tratamento do estudo (ciclo 1, dia 1): Contagem de plaquetas >= 100.000/uL
• Obtido 14 dias antes do primeiro tratamento do estudo (ciclo 1, dia 1): Hemoglobina >= 9,0 g/dL
• Obtidos 14 dias antes do primeiro tratamento do estudo (ciclo 1, dia 1): bilirrubina total =< 1,5 x limite superior do normal (LSN) com a seguinte exceção: 1) pacientes com doença de Gilbert conhecida que apresentam nível sérico de bilirrubina =< 3 x ULN podem ser inscritos
• Obtidos 14 dias antes do primeiro tratamento do estudo (ciclo 1, dia 1): Aspartato aminotransferase (AST) e alanina aminotransferase (ALT) =< 2,5 x LSN com a seguinte exceção: 1) pacientes com metástases hepáticas documentadas: AST e/ ou ALT =< 5 x LSN
• Obtidos 14 dias antes do primeiro tratamento do estudo (ciclo 1, dia 1): Fosfatase alcalina =< 2,5 x LSN com a seguinte exceção: 1) =< 5 x LSN em pacientes com metástases hepáticas documentadas =< 7 x LSN em pacientes com metástases ósseas documentadas
• Obtidos 14 dias antes do primeiro tratamento do estudo (ciclo 1, dia 1): Creatinina sérica =< 1,5 x LSN ou depuração de creatinina >= 50 mL/min com base na estimativa da taxa de filtração glomerular de Cockcroft-Gault
• Obtidos 14 dias antes do primeiro tratamento do estudo (ciclo 1, dia 1): Tira reagente de urina para proteinúria < 2+, a menos que seja demonstrada proteína na urina de 24 horas = < 1 g de proteína
• Para pacientes do sexo feminino com potencial para engravidar e pacientes do sexo masculino com parceiros com potencial para engravidar, concordância (do paciente e/ou parceiro) para usar formas altamente eficazes de contracepção (ou seja, uma que resulte em uma taxa de falha baixa [< 1% por ano] quando usado de forma consistente e correta) e continuar seu uso por pelo menos 12 meses após a última dose de atezolizumabe
• Status de desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0 a 2
• Razão normalizada internacional (INR) e tempo de tromboplastina parcial ativada (aPTT) = < 1,5 x LSN dentro de 7 dias antes da inscrição no estudo

Critério de exclusão:

• Metástases cerebrais sintomáticas que requerem intervenções locais imediatas, como craniotomia ou radiocirurgia estereotáxica (SRS)
• Pacientes que requerem intervenções cirúrgicas ou radioterápicas imediatas
• Aumento da dose de corticosteroide em 7 dias antes da administração da primeira dose do medicamento em estudo. Pacientes sintomáticos que apresentam uso estável ou decrescente de corticosteroides nos últimos 7 dias podem ser incluídos
• Pacientes com doença leptomeníngea
• Qualquer terapia anticâncer aprovada, incluindo quimioterapia e terapia hormonal dentro de 3 semanas antes do início do tratamento do estudo; no entanto, o seguinte é permitido: a) Terapia de reposição hormonal ou contraceptivos orais b) Terapia à base de ervas > 1 semana antes do ciclo 1, dia 1 (a terapia à base de ervas destinada a terapia anticancerígena deve ser descontinuada pelo menos 1 semana antes do ciclo 1, dia 1)
• Participação atual, recente (até 3 semanas após a primeira infusão deste estudo) ou planejada em um estudo de medicamento experimental que não seja um estudo de câncer com bevacizumabe patrocinado pela Genentech
• Eventos adversos (EAs) de terapia anticancerígena anterior que não foram resolvidos para grau = < 1, exceto para alopecia
• Terapia com bisfosfonatos para hipercalcemia sintomática a) O uso de terapia com bisfosfonatos por outras razões (por exemplo, metástase óssea ou osteoporose) é permitido
• Doença hepática clinicamente significativa conhecida, incluindo hepatite viral, alcoólica ou outra hepatite ativa; cirrose; fígado gordo; e doença hepática hereditária. Pacientes com leucemias agudas, leucemia mielóide crônica de fase acelerada/blástica, leucemia linfocítica crônica, linfoma de Burkitt, leucemia de células plasmáticas ou mieloma não secretor
• Pacientes grávidas, lactantes ou amamentando
• Hipersensibilidade conhecida a produtos de células de ovário de hamster chinês ou outros anticorpos humanos recombinantes
• Incapacidade de realizar ressonância magnética secundária a: a) metal b) claustrofobia c) alergia ao contraste de gadolínio
• Radioterapia prévia nos últimos 14 dias
• Incapacidade de cumprir os procedimentos de estudo e acompanhamento
• História de doença autoimune, incluindo, entre outros, lúpus eritematoso sistêmico, artrite reumatoide, doença inflamatória intestinal, trombose vascular associada à síndrome antifosfolípide, granulomatose de Wegener, síndrome de Sjogren, paralisia de Bell, síndrome de Guillain-Barre, esclerose múltipla, doença autoimune da tireoide, vasculite , ou glomerulonefrite a) Pacientes com história de hipotireoidismo autoimune em uso de dose estável de hormônio de reposição da tireoide podem ser elegíveis. b) Pacientes com diabetes mellitus tipo 1 controlado em um regime estável de insulina podem ser elegíveis. c) Pacientes com eczema, psoríase, líquen simples crônico de vitiligo apenas com manifestações dermatológicas (por exemplo, pacientes com artrite psoriática seriam excluídos) são permitidos desde que atendam às seguintes condições: Pacientes com psoríase devem ter um exame oftalmológico inicial para descartar manifestações oculares; a erupção cutânea deve cobrir menos de 10% da área de superfície corporal (BSA)
• A doença está bem controlada no início do estudo e requer apenas esteróides tópicos de baixa potência (por exemplo, hidrocortisona 2,5%, butirato de hidrocortisona 0,1%, fluocinolona 0,01%, desonida 0,05%, dipropionato de alclometasona 0,05%) Nenhuma exacerbação aguda da condição subjacente nos últimos 12 meses ( não requer psoraleno mais radiação ultravioleta A [PUVA], metotrexato, retinóides, agentes biológicos, inibidores orais de calcineurina; alta potência ou esteróides orais)
• História de fibrose pulmonar idiopática, pneumonite (incluindo induzida por drogas), pneumonia em organização (isto é, bronquiolite obliterante, pneumonia em organização criptogênica etc.) o campo de radiação (fibrose) é permitido
• Quaisquer outras doenças, disfunção metabólica, achado de exame físico ou achado de laboratório clínico que dê suspeita razoável de uma doença ou condição que contraindique o uso de um medicamento em investigação ou que possa afetar a interpretação dos resultados ou tornar o paciente em alto risco de complicações do tratamento
• História de infecção pelo vírus da imunodeficiência humana (HIV) ou hepatite B ativa (crônica ou aguda) ou infecção por hepatite C; a) Pacientes com infecção por hepatite B passada ou resolvida (definida como tendo um teste de antígeno de superfície de hepatite B negativo [HBsAg] e um teste de anticorpo anti-HBc [anticorpo para o antígeno central da hepatite B] positivo) são elegíveis; b) Pacientes positivos para o anticorpo do vírus da hepatite C (HCV) são elegíveis apenas se a reação em cadeia da polimerase (PCR) for negativa para o ácido ribonucleico (RNA) do HCV
• tuberculose ativa
• Infecções graves dentro de 4 semanas antes do ciclo 1, dia 1, incluindo, entre outros, hospitalização por complicações de infecção, bacteremia ou pneumonia grave
• Sinais ou sintomas de infecção dentro de 2 semanas antes do ciclo 1, dia 1
• Administração de uma vacina viva atenuada dentro de 4 semanas antes do ciclo 1, dia 1 ou antecipação de que essa vacina viva atenuada será necessária durante o estudo a) A vacinação contra influenza deve ser administrada apenas durante a temporada de influenza (aproximadamente de outubro a março). Os pacientes não devem receber vacina viva atenuada contra influenza (por exemplo, FluMist) dentro de 4 semanas antes do ciclo 1, dia 1 ou a qualquer momento durante o estudo
• Malignidades diferentes da doença em estudo nos 5 anos anteriores ao ciclo 1, dia 1, com exceção daquelas com risco insignificante de metástase ou morte e com resultado curativo esperado (como carcinoma in situ do colo do útero adequadamente tratado, basal ou câncer de pele de células escamosas, câncer de próstata localizado tratado cirurgicamente com intenção curativa ou carcinoma ductal in situ tratado cirurgicamente com intenção curativa) ou sob vigilância ativa de acordo com o tratamento padrão (por exemplo, leucemia linfocítica crônica Rai Stage 0, câncer de próstata com Gleason pontuação =< 6, e antígeno específico da próstata [PSA] =< 10 mg/mL, etc.)
• Hipersensibilidade conhecida a qualquer componente de bevacizumabe, atezolizumabe ou cobimetinibe
• Expectativa de vida inferior a 12 semanas
• (Exclusão relacionada ao atezolizumabe) Tratamento anterior com anticorpo terapêutico anti-PD-1 ou anti-PD-L1 ou agentes de direcionamento de via a) Pacientes que receberam tratamento anterior com anti-CTLA-4 podem ser inscritos, desde que os seguintes requisitos sejam cumprido: Mínimo de 12 semanas desde a primeira dose de anti-CTLA-4 e > 6 semanas desde a última dose. Sem histórico de efeitos adversos graves relacionados ao sistema imunológico do anti-CTLA 4 (National Cancer Institute [NCI] Common Terminology Criteria for Adverse Events [CTCAE] Grau 3 e 4) Pacientes refratários ao PD-1 podem se inscrever no braço TACo independentemente do status BRAF.
• (exclusão relacionada ao atezolizumabe) Tratamento com agentes imunoestimulantes sistêmicos (incluindo, entre outros, interferon [IFN]-(alfa) ou interleucina [IL]-2) dentro de 6 semanas ou cinco meias-vidas do medicamento (o que for mais curto) antes para o ciclo 1, dia 1
• (exclusão relacionada ao atezolizumabe) Tratamento com agente experimental dentro de 4 semanas antes do ciclo 1, dia 1 (ou dentro de cinco meias-vidas do produto experimental, o que for mais longo)
• (Exclusão relacionada ao atezolizumabe) Tratamento com medicamentos imunossupressores sistêmicos (incluindo, entre outros, prednisona, ciclofosfamida, azatioprina, metotrexato, talidomida e agentes antifator de necrose tumoral [anti-TNF]) dentro de 2 semanas antes do ciclo 1, dia 1 a) Os pacientes que receberam medicamentos imunossupressores sistêmicos de baixa dosagem (por exemplo, uma dose única de dexametasona para náusea) podem ser inscritos. b) O uso de corticosteroides inalatórios e mineralocorticóides (por exemplo, fludrocortisona) para pacientes com hipotensão ortostática ou insuficiência adrenocortical é permitido
• (exclusão relacionada ao atezolizumabe) História de reações alérgicas graves, anafiláticas ou outras reações de hipersensibilidade a anticorpos quiméricos ou humanizados ou proteínas de fusão
• (Exclusão relacionada ao atezolizumabe) Pacientes com transplante alogênico de medula óssea ou transplante de órgão sólido prévio
• (exclusão relacionada ao bevacizumabe) Hipertensão inadequadamente controlada (definida como pressão arterial sistólica > 150 mmHg e/ou pressão arterial diastólica > 100 mmHg)
• (exclusão relacionada ao bevacizumabe) História prévia de crise hipertensiva ou encefalopatia hipertensiva
• (exclusão relacionada ao bevacizumabe) Clinicamente significativo (ou seja, ativa) doença cardiovascular, por exemplo acidentes cerebrovasculares = < 6 meses antes da inscrição no estudo, infarto do miocárdio = < 6 meses antes da inscrição no estudo, angina instável, grau II ou maior insuficiência cardíaca congestiva ou arritmia cardíaca grave não controlada por medicação ou potencialmente interferente com protocolo de tratamento
• (exclusão relacionada ao bevacizumabe) História ou evidência após exame físico/neurológico de doença do sistema nervoso central (SNC) (por exemplo, convulsões) não relacionadas ao câncer, a menos que sejam adequadamente tratadas com terapia médica padrão
• (Exclusão relacionada ao bevacizumabe) Doença vascular significativa (por exemplo, aneurisma da aorta, requerendo reparo cirúrgico ou trombose arterial periférica recente) dentro de 6 meses antes da inscrição no estudo
• (exclusão relacionada ao bevacizumabe) Qualquer tromboembolismo venoso anterior > NCI CTCAE grau 3
• (exclusão relacionada ao bevacizumabe) História de hemoptise (>= 1/2 colher de chá de sangue vermelho brilhante por episódio) dentro de 1 mês após a inscrição no estudo para qualquer tipo de tumor
• (exclusão relacionada ao bevacizumabe) Evidência de diátese hemorrágica ou coagulopatia significativa (na ausência de anticoagulação terapêutica)
• (Exclusão relacionada ao bevacizumabe) Uso atual ou recente (dentro de 10 dias da inscrição no estudo) de aspirina (> 325 mg/dia), clopidogrel (> 75 mg/dia) ou atual ou recente (dentro de 10 dias antes da primeira dose de bevacizumab) uso de anticoagulantes terapêuticos orais ou parenterais ou agentes trombolíticos para fins terapêuticos Nota: O uso de anticoagulantes orais ou parenterais de dose total NÃO é permitido por pelo menos duas semanas no momento da inscrição no estudo. O uso profilático de anticoagulantes NÃO é permitido

• (exclusão relacionada ao bevacizumabe) Procedimento cirúrgico (incluindo biópsia aberta, ressecção cirúrgica, revisão da ferida ou qualquer outra cirurgia importante envolvendo a entrada em uma cavidade corporal) ou lesão traumática significativa dentro de 28 dias antes da inscrição no estudo ou antecipação da necessidade de cirurgia importante procedimento durante o estudo. Para pacientes com tumores cerebrais, os locais de craniotomia ou biópsia intracraniana devem ser adequadamente cicatrizados; livre de drenagem ou celulite, e a cranioplastia subjacente deve aparecer intacta no momento da inscrição no estudo.

  • História de fístula abdominal ou perfuração gastrointestinal dentro de 6 meses antes do primeiro tratamento do estudo Ferida grave que não cicatriza, úlcera ativa ou fratura óssea não tratada (estudos adjuvantes: fraturas ósseas devem ser curadas)
  • Proteinúria demonstrada por uma relação UPC >= 1,0 na triagem

Critérios de exclusão relacionados ao cobimetinibe:

• Incapacidade de engolir medicamentos
• Condição de má absorção que alteraria a absorção de medicamentos administrados em rali
• Melanoma ocular
• A Fração de Ejeção do Ventrículo Esquerdo (LVEF) está abaixo do limite inferior institucional de normal ou
• História ou presença de um eletrocardiograma (ECG) anormal que seja clinicamente significativo na opinião do investigador, incluindo bloqueio completo do ramo esquerdo, bloqueio cardíaco de segundo ou terceiro grau ou evidência de infarto do miocárdio prévio.

• Os pacientes que atenderem a qualquer um dos seguintes critérios de exclusão relacionados à doença ocular serão excluídos da entrada no estudo:

  • Fatores de risco conhecidos para toxicidade ocular, consistindo em qualquer um dos seguintes:
  • História de retinopatia serosa
  • História de oclusão da veia da retina (RVO)
  • Evidência de retinopatia serosa contínua ou RVO na triagem