치료되지 않은 흑색종 뇌전이 환자 치료에서 코비메티닙을 병용하거나 병용하지 않는 베바시주맙 및 아테졸리주맙

포함 기준:

• 서명된 사전 동의서(ICF)
• 나이 >/= 18세
• 연구 프로토콜의 요구 사항을 준수할 수 있는 능력 및 의지
• 기대 수명 > 12주
• 다음 환자를 제외하고 최소 10일 동안 무증상 스테로이드 중단: a) 활동 상태에 영향을 미치지 않는 두개내 질환으로 인한 가벼운 증상이 있는 환자 또는 b) 무증상이지만 최대 덱사메타손 4mg/일 경구 투여(PO) 또는 이에 상응하는 용량으로 증상 조절을 위해 스테로이드가 필요한 환자
• PD-1/PD-L1을 포함하지 않는 한 화학 요법, BRAFi/MEKi, 사이토카인 또는 백신 요법을 포함한 두개외 전이성 흑색종에 대한 이전 요법. 참고: PD-1 불응성 환자는 BRAFV600 야생형이 확인된 경우 TACo 부문에 등록할 수 있습니다. BRAFV600 돌연변이가 있는 것으로 알려진 환자는 TACo에 등록하기 전에 이전에 BRAFi/MEKi를 받았어야 합니다. 이전에 BRAF/MEKi를 투여받은 환자는 이 연구에서 치료를 받기 3개월 이전에 BRAF/MEKi를 마지막으로 투여받아야 합니다.
• 다음 기준을 모두 충족하는 하나 이상의 측정 가능한 두개내 표적 병변: a) 이전에 치료를 받지 않았거나 이전 국소 요법 이후 진행성 b) 임상적으로 즉각적인 국소 요법이 지시되지 않았거나 환자가 즉각적인 국소 요법을 받기에 적합한 후보가 아님 c) 가장 큰 직경 >= 0.5 cm, 그러나 =< 3 cm(조영 증강 MRI에 의해 결정됨)
• 종양 PD-L1 발현의 중앙 검사를 위한 관련 병리 보고서와 함께 파라핀 블록(블록이 선호됨) 또는 최소 4개의 염색되지 않은 슬라이드에 있는 대표적인 포르말린 고정 파라핀 포매(FFPE) 종양 표본 a) 종양 조직은 양호해야 합니다. 총 및 실행 가능한 종양 함량을 기반으로 한 품질. 가는 바늘 흡인, 칫솔질, 흉막 삼출액의 세포 펠릿, 뼈 전이 및 세척 샘플은 허용되지 않습니다. 코어-바늘 생검 표본의 경우 평가를 위해 최소 3개의 코어를 제출해야 합니다. b) 자격 요건을 충족하는 조직 표본이 없는 환자는 스크리닝 기간 동안 생검을 받을 수 있습니다. 허용되는 샘플에는 심부 종양 조직에 대한 코어 바늘 생검(최소 3개 코어) 또는 피부, 피하 또는 점막 병변에 대한 절제, 절개, 펀치 또는 겸자 생검이 포함됩니다. c) 뼈 전이로부터의 종양 조직은 PD-L1 발현에 대해 평가할 수 없으므로 허용되지 않습니다.
• 보관 또는 새로 얻은 조직을 통해 조직학적 또는 세포학적으로 확인된 BRAFV600 야생형 흑색종.(만 TACo 암에 등록할 PD-1 불응성 환자)
• 첫 번째 연구 치료 전 14일 이내에 획득(주기 1, 1일): 절대 호중구 수(ANC) >= 1500 세포/u
• 첫 번째 연구 치료 전 14일 이내에 획득(주기 1, 1일): 백혈구(WBC) 수치 > 2500/uL
• 첫 번째 연구 치료(주기 1, 1일) 전 14일 이내에 획득: 림프구 수 >= 500/uL
• 첫 번째 연구 치료 전 14일 이내에 획득(주기 1, 1일): 혈소판 수 >= 100,000/uL
• 첫 번째 연구 치료(주기 1, 1일) 전 14일 이내에 획득: 헤모글로빈 >= 9.0g/dL
• 첫 번째 연구 치료(주기 1, 1일) 전 14일 이내에 획득: 총 빌리루빈 =< 1.5 x 정상 상한(ULN), 다음 예외: 1) 혈청 빌리루빈 수치가 있는 알려진 길버트병 환자 =< 3 x ULN 등록 가능
• 첫 번째 연구 치료 전 14일 이내에 획득(주기 1, 1일): 아스파르테이트 아미노전이효소(AST) 및 알라닌 아미노전이효소(ALT) = < 2.5 x ULN, 다음 예외: 1) 문서화된 간 전이가 있는 환자: AST 및/ 또는 ALT =< 5 x ULN
• 첫 번째 연구 치료 전 14일 이내에 획득(주기 1, 1일): 알칼리 포스파타제 = < 2.5 x ULN(다음 예외 제외): 1) = 문서화된 간 전이가 있는 환자의 경우 < 5 x ULN = 환자의 경우 < 7 x ULN 문서화 된 뼈 전이
• 첫 번째 연구 치료 전 14일 이내에 획득(주기 1, 1일): 혈청 크레아티닌 = < 1.5 x ULN 또는 크레아티닌 청소율 >= Cockcroft-Gault 사구체 여과율 추정에 기초하여 50mL/분
• 첫 번째 연구 치료 전 14일 이내에 획득(주기 1, 1일): 24시간 소변 단백질 = < 1g의 단백질이 입증되지 않는 한 단백뇨에 대한 소변 딥스틱 < 2+
• 가임 여성 환자 및 가임 파트너가 있는 남성 환자의 경우, (환자 및/또는 파트너가) 매우 효과적인 피임 형태(즉, 낮은 실패율[< 1% per 년] 일관되고 올바르게 사용하는 경우) 및 아테졸리주맙의 마지막 투여 후 최소 12개월 동안 계속 사용
• 동부 협력 종양학 그룹(ECOG) 수행 상태 0~2
• 국제 정상화 비율(INR) 및 활성화 부분 트롬보플라스틴 시간(aPTT) = 연구 등록 전 7일 이내 1.5 x ULN 미만

제외 기준:

• 개두술 또는 정위 방사선 수술(SRS)과 같은 즉각적인 국소 개입이 필요한 증상이 있는 뇌 전이
• 즉각적인 수술 또는 방사선 치료가 필요한 환자
• 연구 약물의 첫 용량 투여 전 7일 동안 코르티코스테로이드 용량 증가. 지난 7일 동안 코르티코스테로이드 사용이 안정적이거나 감소한 증상이 있는 환자가 포함될 수 있습니다.
• 연수막 질환 환자
• 연구 치료 시작 전 3주 이내에 화학요법 및 호르몬 요법을 포함한 모든 승인된 항암 요법; 그러나 다음은 허용됩니다. a) 호르몬 대체 요법 또는 경구 피임약 b) 한약 요법 > 1주기 1일 전 1주(항암 요법을 위한 한약 요법은 1주기 1일 전 최소 중단해야 함) 1)
• Genentech가 후원하는 베바시주맙 암 연구 이외의 실험적 약물 연구에 현재, 최근(이 연구의 첫 번째 주입 후 3주 이내) 또는 계획된 참여
• 탈모증을 제외하고 등급 =< 1로 해결되지 않은 이전 항암 요법으로부터의 부작용(AE)
• 증후성 고칼슘혈증에 대한 비스포스포네이트 요법
• 활동성 바이러스성 간염, 알코올성 간염 또는 기타 간염을 포함하여 임상적으로 유의한 알려진 간 질환 경화증; 지방간; 및 유전성 간 질환. 급성 백혈병, 가속기/모발기 만성 골수성 백혈병, 만성 림프구성 백혈병, 버킷 림프종, 형질 세포 백혈병 또는 비분비성 골수종 환자
• 임신, 수유 또는 수유 중인 환자
• 차이니즈 햄스터 난소 세포 제품 또는 기타 재조합 인간 항체에 대해 알려진 과민성
• a) 금속 b) 밀실공포증 c) 가돌리늄 조영제 알레르기로 인해 MRI를 받을 수 없음
• 지난 14일 이내의 이전 방사선 요법
• 연구 및 후속 절차를 준수할 수 없음
• 전신성 홍반성 루푸스, 류마티스성 관절염, 염증성 장 질환, 항인지질 증후군과 관련된 혈관 혈전증, 베게너 육아종증, 쇼그렌 증후군, 벨 마비, 길랭-바레 증후군, 다발성 경화증, 자가면역 갑상선 질환, 혈관염을 포함하나 이에 국한되지 않는 자가면역 질환의 병력 또는 사구체신염 b) 안정적인 인슐린 요법으로 조절되는 제1형 당뇨병 환자가 적합할 수 있습니다. c) 피부 증상만 있는 습진, 건선, 만성 백반증 환자(예: 건선성 관절염 환자 제외)는 다음 조건을 충족하는 경우 허용됩니다. 건선 환자는 배제하기 위해 기본 안과 검사를 받아야 합니다. 안구 증상; 발진은 체표면적(BSA)의 10% 미만을 덮어야 합니다.
• 질병은 기준선에서 잘 통제되고 낮은 효능의 국소 스테로이드(예: 하이드로코르티손 2.5%, 하이드로코르티손 부티레이트 0.1%, 플루오시놀론 0.01%, 데소니드 0.05%, 알클로메타손 디프로피오네이트 0.05%)만 필요합니다. 소랄렌과 자외선 A 방사선[PUVA], 메토트렉세이트, 레티노이드, 생물학적 제제, 경구 칼시뉴린 억제제, 고효능 또는 경구 스테로이드를 필요로 하지 않음)
• 특발성 폐 섬유증, 폐렴(약물 유도 포함), 조직화 폐렴(즉, 폐쇄세기관지염, 잠복성 조직화 폐렴 등)의 병력 또는 선별 흉부 컴퓨터 단층촬영(CT) 스캔에서 활동성 폐렴의 증거 a) 방사선 폐렴의 병력 방사선장(섬유증)이 허용됩니다.
• 시험약의 사용을 금하거나 결과 해석에 영향을 미치거나 환자를 치료 합병증의 고위험에 놓이게 할 수 있는 질병 또는 상태에 대해 합리적으로 의심되는 모든 기타 질병, 대사 기능 장애, 신체 검사 소견 또는 임상 실험실 소견
• 인간 면역결핍 바이러스(HIV) 감염 또는 활동성 B형 간염(만성 또는 급성) 또는 C형 간염 감염의 병력; a) 과거 또는 해결된 B형 간염 감염 환자(B형 간염 표면 항원[HBsAg] 검사 음성 및 항-HBc[B형 간염 핵심 항원에 대한 항체] 항체 검사 양성으로 정의됨)이 자격이 있습니다. b) C형 간염 바이러스(HCV) 항체에 대해 양성인 환자는 중합효소 연쇄 반응(PCR)이 HCV 리보핵산(RNA)에 대해 음성인 경우에만 자격이 있습니다.
• 활동성 결핵
• 감염, 균혈증 또는 중증 폐렴의 합병증으로 인한 입원을 포함하나 이에 국한되지 않는 주기 1, 1일 전 4주 이내의 중증 감염
• 주기 1, 1일 전 2주 이내에 감염의 징후 또는 증상
• 주기 1, 1일 전 4주 이내에 약독화 생백신 투여 또는 그러한 약독화 생백신이 연구 동안 필요할 것으로 예상되는 경우 환자는 주기 1, 1일 이전 4주 이내에 또는 연구 기간 동안 언제든지 약독화된 인플루엔자 생백신(예: FluMist)을 투여받지 않아야 합니다.
• 전이 또는 사망의 위험이 무시할 수 있는 수준이고 예상되는 치료 결과가 있는 경우를 제외하고 주기 1, 1일 전 5년 이내에 연구 중인 질병 이외의 악성 종양(예: 적절하게 치료된 자궁경부 상피내암종, 기저부 또는 편평 세포 피부암, 치료 목적으로 외과적으로 치료된 국소 전립선암 또는 치료 목적으로 외과적으로 치료된 관 암종) 또는 표준 치료 관리(예: 만성 림프구성 백혈병 Rai 0기, Gleason을 동반한 전립선암)에 따라 능동 감시를 받고 있는 경우 점수 =< 6, 전립선 특이 항원[PSA] =< 10mg/mL 등)
• 베바시주맙, 아테졸리주맙 또는 코비메티닙의 성분에 대해 알려진 과민증
• 12주 미만의 기대 수명
• (Atezolizumab 관련 배제) 항-PD-1 또는 항-PD-L1 치료용 항체 또는 경로 표적 제제로 이전 치료 a) 이전에 항-CTLA-4로 치료를 받은 환자가 등록할 수 있습니다. 충족: 항-CTLA-4의 첫 번째 용량으로부터 최소 12주 및 마지막 용량으로부터 > 6주. 항-CTLA 4(National Cancer Institute[NCI] Common Terminology Criteria for Adverse Events[CTCAE] Grade 3 및 4)로 인한 심각한 면역 관련 부작용의 병력이 없음 PD-1 불응성 환자는 TACo 부문에 등록할 수 있습니다. BRAF 상태에 관계없이.
• (아테졸리주맙 관련 배제) 이전 6주 또는 약물의 5반감기(둘 중 더 짧은 기간) 이내에 전신 면역자극제(인터페론[IFN]-(알파) 또는 인터루킨[IL]-2를 포함하나 이에 국한되지 않음)로 치료 1주기, 1일
• (Atezolizumab 관련 제외) 1주기 1일 전 4주 이내(또는 임상시험약의 5반감기 이내 중 더 긴 기간)에 임상시험약제로 치료
• (아테졸리주맙 관련 제외) 주기 1, 1일 전 2주 이내에 전신 면역억제제(프레드니손, 시클로포스파미드, 아자티오프린, 메토트렉세이트, 탈리도마이드 및 항종양 괴사 인자[항-TNF] 제제를 포함하나 이에 국한되지 않음)로 치료 a) 급성, 저용량, 전신 면역억제제(예: 메스꺼움에 대한 1회 용량의 덱사메타손)를 투여받은 환자가 등록될 수 있습니다. b) 기립성 저혈압 또는 부신피질 기능부전 환자에게 흡입용 코르티코스테로이드 및 무기질코르티코이드(예: 플루드로코르티손)의 사용이 허용됩니다.
• (Atezolizumab 관련 배제) 키메라 또는 인간화 항체 또는 융합 단백질에 대한 심각한 알레르기, 아나필락시스 또는 기타 과민 반응의 병력
• (Atezolizumab 관련 제외) 이전에 동종이계 골수 이식 또는 이전에 고형장기 이식을 받은 환자
• (베바시주맙 관련 배제) 적절하게 조절되지 않는 고혈압(수축기 혈압 > 150 mmHg 및/또는 이완기 혈압 > 100 mmHg으로 정의됨)
• (베바시주맙 관련 배제) 고혈압 위기 또는 고혈압성 뇌병증의 과거력
• (베바시주맙 관련 배제) 임상적으로 유의미한(즉, 활동성) 심혈관 질환, 예를 들어 뇌혈관 사고 = 연구 등록 전 < 6개월, 심근 경색 = 연구 등록 전 < 6개월, 불안정 협심증, 등급 II 이상의 울혈성 심부전 또는 약물에 의해 조절되지 않거나 잠재적으로 방해가 될 수 있는 심각한 심장 부정맥 프로토콜 치료
• (베바시주맙 관련 배제) 중추신경계(CNS) 질환의 신체/신경학적 검사에서 병력 또는 증거(예: 발작) 표준 의학 요법으로 적절하게 치료하지 않는 한 암과 관련이 없음
• (베바시주맙 관련 제외) 연구 등록 전 6개월 이내에 중대한 혈관 질환(예: 대동맥류, 외과적 치료가 필요함 또는 최근의 말초 동맥 혈전증)
• (베바시주맙 관련 배제) 이전의 모든 정맥 혈전색전증 > NCI CTCAE 등급 3
• (베바시주맙 관련 제외) 모든 종양 유형에 대한 연구 등록 1개월 이내에 객혈(>= 에피소드당 밝은 적혈구 1/2티스푼)의 병력
• (베바시주맙 관련 배제) 출혈 체질 또는 현저한 응고병증의 증거(치료적 항응고제가 없는 경우)
• (베바시주맙 관련 배제) 현재 또는 최근(연구 등록 후 10일 이내) 아스피린(> 325mg/일), 클로피도그렐(> 75mg/일), 또는 현재 또는 최근(최초 투여 전 10일 이내) 베바시주맙) 치료 목적을 위한 치료용 경구 또는 비경구 항응고제 또는 혈전용해제의 사용 참고: 전용량 경구 또는 비경구 항응고제의 사용은 연구 등록 시점에서 최소 2주 동안 허용되지 않습니다. 항응고제의 예방적 사용은 허용되지 않습니다.

• (베바시주맙 관련 제외) 수술적 절차(개방 생검, 수술적 절제, 상처 교정 또는 체강 진입을 포함하는 기타 주요 수술 포함) 또는 연구 등록 전 28일 이내의 심각한 외상성 손상 또는 주요 수술이 필요할 것으로 예상되는 경우 연구 과정 중 절차. 뇌종양 환자의 경우 개두술 또는 두개내 생검 부위를 적절하게 치유해야 합니다. 배액 또는 봉와직염이 없으며 기본 두개골 성형술은 연구 등록 시 온전한 것으로 나타나야 합니다.

  • 첫 번째 연구 치료 전 6개월 이내에 복부 누공 또는 위장 천공의 병력 중증, 치유되지 않는 상처, 활동성 궤양 또는 치료되지 않은 골절(보조 시험: 골절은 치유되어야 함)
  • 스크리닝 시 UPC 비율 >= 1.0으로 입증되는 단백뇨

코비메티닙 관련 배제 기준:

• 약물을 삼킬 수 없음
• 랠리 투여 약물의 흡수를 변경하는 흡수 장애 상태
• 안구 흑색종
• 좌심실 박출률(LVEF)이 정상 또는
• 완전한 좌각 차단, 2도 또는 3도 심장 차단, 또는 이전 심근 경색의 증거를 포함하여 조사자의 의견에서 임상적으로 중요한 비정상적인 심전도(ECG)의 병력 또는 존재.

• 안구 질환과 관련된 다음 제외 기준 중 하나를 충족하는 환자는 연구 등록에서 제외됩니다.

  • 다음 중 하나로 구성된 안구 독성에 대한 알려진 위험 요소:
  • 장액성 망막병증의 병력
  • 망막정맥폐쇄(RVO)의 병력
  • 스크리닝 시 진행 중인 장액성 망막병증 또는 RVO의 증거