Bevacizumab og Atezolizumab med eller uden cobimetinib til behandling af patienter med ubehandlet melanom hjernemetastaser

Inklusionskriterier:

• Underskrevet informeret samtykkeformular (ICF)
• Alder >/= 18 år
• Evne og vilje til at overholde kravene i studieprotokollen
• Forventet levetid > 12 uger
• Asymptomatisk off steroids i mindst 10 dage undtagen patienter: a) som har milde symptomer fra intrakraniel sygdom, som ikke påvirker deres præstationsstatus; eller b) som er asymptomatiske, men som kræver steroider til kontrol af symptomer på en maksimal dosis dexamethason 4 mg/dag oralt (PO) eller tilsvarende
• Tidligere behandlinger for ekstrakranielt metastatisk melanom inklusive kemoterapi, BRAFi/MEKi, cytokin- eller vaccineterapi, så længe det ikke omfattede PD-1/PD-L1. Bemærk: Patienter, der er PD-1-refraktære, får lov til at tilmelde sig TACo-armen, hvis BRAFV600-vildtype bekræftes. Patienter, der vides at have BRAFV600-mutation, skal have modtaget forudgående BRAFV/MEKi før tilmelding til TACo. Patienter, der tidligere har modtaget BRAF/MEKi, skal have modtaget deres sidste dosis BRAF/MEKi > 3 måneder før de blev behandlet i denne undersøgelse.
• Mindst én målbar intrakraniel mållæsion, for hvilken alle følgende kriterier er opfyldt: a) Tidligere ubehandlet eller progressiv efter tidligere lokal terapi b) Øjeblikkelig lokal terapi klinisk ikke indiceret, eller patienten er ikke en egnet kandidat til at modtage øjeblikkelig lokal terapi c) Størst diameter på >= 0,5 cm, men =< 3 cm som bestemt ved kontrastforstærket MR
• Repræsentative formalinfikserede paraffinindlejrede (FFPE) tumorprøver i paraffinblokke (blokke foretrækkes) eller mindst 4 ufarvede objektglas, med en tilhørende patologirapport, til central test af tumor PD-L1-ekspression a) Tumorvæv skal være i god kvalitet kvalitet baseret på totalt og levedygtigt tumorindhold. Finnålsaspiration, børstning, cellepellet fra pleural effusion, knoglemetastaser og skylleprøver er ikke acceptable. For kerne-nåle-biopsiprøver skal mindst tre kerner indsendes til evaluering. b) Patienter, der ikke har vævsprøver, der opfylder berettigelseskravene, kan gennemgå en biopsi i screeningsperioden. Acceptable prøver omfatter kernenålebiopsier for dybt tumorvæv (minimum tre kerner) eller excisional-, incisions-, punch- eller pincetbiopsier til kutane, subkutane eller slimhindelæsioner. c) Tumorvæv fra knoglemetastaser er ikke evaluerbart for PD-L1-ekspression og er derfor ikke acceptabelt
• Histologisk eller cytologisk bekræftet BRAFV600 vildtype melanom gennem arkivvæv eller nyligt opnået væv.(kun patienter, der er PD-1 refraktære, som vil tilmelde sig TACo-armen)
• Opnået inden for 14 dage før den første undersøgelsesbehandling (cyklus 1, dag 1): Absolut neutrofiltal (ANC) >= 1500 celler/u
• Opnået inden for 14 dage før den første undersøgelsesbehandling (cyklus 1, dag 1): Antal hvide blodlegemer (WBC) > 2500/uL
• Opnået inden for 14 dage før den første undersøgelsesbehandling (cyklus 1, dag 1): Lymfocyttal >= 500/uL
• Opnået inden for 14 dage før den første undersøgelsesbehandling (cyklus 1, dag 1): Trombocyttal >= 100.000/uL
• Opnået inden for 14 dage før den første undersøgelsesbehandling (cyklus 1, dag 1): Hæmoglobin >= 9,0 g/dL
• Opnået inden for 14 dage før den første undersøgelsesbehandling (cyklus 1, dag 1): Total bilirubin =< 1,5 x øvre normalgrænse (ULN) med følgende undtagelse: 1) patienter med kendt Gilberts sygdom, som har serumbilirubinniveau =< 3 x ULN kan tilmeldes
• Opnået inden for 14 dage før den første undersøgelsesbehandling (cyklus 1, dag 1): Aspartataminotransferase (AST) og alaninaminotransferase (ALT) =< 2,5 x ULN med følgende undtagelse: 1) patienter med dokumenterede levermetastaser: ASAT og/ eller ALT =< 5 x ULN
• Opnået inden for 14 dage før den første undersøgelsesbehandling (cyklus 1, dag 1): Alkalisk fosfatase =< 2,5 x ULN med følgende undtagelse: 1) =< 5 x ULN hos patienter med dokumenterede levermetastaser =< 7 x ULN hos patienter med dokumenterede knoglemetastaser
• Opnået inden for 14 dage før den første undersøgelsesbehandling (cyklus 1, dag 1): Serumkreatinin =< 1,5 x ULN eller kreatininclearance >= 50 ml/min på basis af estimering af Cockcroft-Gault glomerulære filtrationshastighed
• Opnået inden for 14 dage før den første undersøgelsesbehandling (cyklus 1, dag 1): Urinpind til proteinuri < 2+, medmindre der er påvist et 24-timers urinprotein =< 1 g protein
• For kvindelige patienter i den fødedygtige alder og mandlige patienter med partnere i den fødedygtige alder, aftale (af patient og/eller partner) om at anvende højeffektive præventionsformer (dvs. en, der resulterer i en lav fejlrate [< 1 % pr. år] når det anvendes konsekvent og korrekt) og at fortsætte med at bruge det i mindst 12 måneder efter den sidste dosis atezolizumab
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) præstationsstatus på 0 til 2
• International normalized ratio (INR) og aktiveret partiel tromboplastintid (aPTT) =< 1,5 x ULN inden for 7 dage før studietilmelding

Ekskluderingskriterier:

• Symptomatiske hjernemetastaser, der kræver øjeblikkelige lokale indgreb, såsom kraniotomi eller stereotaktisk radiokirurgi (SRS)
• Patienter, der har behov for øjeblikkelig kirurgisk eller strålebehandling
• Forøgelse af kortikosteroiddosis i 7 dage før administration af første dosis af undersøgelseslægemidlet. Symptomatiske patienter, som har haft stabil eller faldende kortikosteroidbrug inden for de seneste 7 dage, kan inkluderes
• Patienter med leptomeningeal sygdom
• Enhver godkendt kræftbehandling, inklusive kemoterapi og hormonbehandling inden for 3 uger før påbegyndelse af undersøgelsesbehandling; dog er følgende tilladt: a) Hormonerstatningsterapi eller orale præventionsmidler b) Urtebehandling > 1 uge før cyklus 1, dag 1 (urtebehandling beregnet som kræftbehandling skal seponeres mindst 1 uge før cyklus 1, dag 1)
• Aktuel, nylig (inden for 3 uger efter den første infusion af denne undersøgelse), eller planlagt deltagelse i et eksperimentelt lægemiddelstudie, andet end et Genentech-sponsoreret bevacizumab-kræftstudie
• Uønskede hændelser (AE'er) fra tidligere anticancerbehandling, der ikke er gået over til grad =< 1 bortset fra alopeci
• Bisfosfonatbehandling til symptomatisk hypercalcæmi a) Brug af bisfosfonatbehandling af andre årsager (f.eks. knoglemetastaser eller osteoporose) er tilladt
• Kendt klinisk signifikant leversygdom, herunder aktiv viral, alkoholisk eller anden hepatitis; skrumpelever; fed lever; og arvelig leversygdom. Patienter med akut leukæmi, accelereret/blastfase kronisk myelogen leukæmi, kronisk lymfatisk leukæmi, Burkitt lymfom, plasmacelleleukæmi eller ikke-sekretorisk myelom
• Patienter, der er gravide, ammer eller ammer
• Kendt overfølsomhed over for ovariecelleprodukter fra kinesisk hamster eller andre rekombinante humane antistoffer
• Manglende evne til at gennemgå MR sekundært til: a) metal b) klaustrofobi c) gadolinium kontrastallergi
• Forudgående strålebehandling inden for de sidste 14 dage
• Manglende evne til at overholde undersøgelses- og opfølgningsprocedurer
• Anamnese med autoimmun sygdom, herunder men ikke begrænset til systemisk lupus erythematosus, reumatoid arthritis, inflammatorisk tarmsygdom, vaskulær trombose forbundet med antiphospholipid syndrom, Wegeners granulomatose, Sjogrens syndrom, Bells parese, Guillain-Barre sygdom vaskulær syndrom, multipel sygdom, vaskulær syndrom, multipel sygdom , eller glomerulonephritis a) Patienter med en historie med autoimmun hypothyroidisme på en stabil dosis af thyreoideaerstatningshormon kan være berettigede. b) Patienter med kontrolleret type 1-diabetes mellitus på et stabilt insulinregime kan være berettigede. c) Patienter med eksem, psoriasis, lichen simplex chronicus af vitiligo med kun dermatologiske manifestationer (f.eks. vil patienter med psoriasisgigt blive udelukket) er tilladt, forudsat at de opfylder følgende betingelser: Patienter med psoriasis skal have en baseline oftalmologisk undersøgelse for at udelukke okulære manifestationer; udslæt skal dække mindre end 10 % af kropsoverfladen (BSA)
• Sygdommen er velkontrolleret ved baseline og kræver kun topikale steroider med lav styrke (f.eks. hydrocortison 2,5 %, hydrocortisonbutyrat 0,1 %, fluocinolon 0,01 %, desonid 0,05 %, alclometasondipropionat 0,05 %) ingen akutte tilstande inden for de sidste 2 måneder (i de sidste 2 måneder). kræver ikke psoralen plus ultraviolet A-stråling [PUVA], methotrexat, retinoider, biologiske midler, orale calcineurinhæmmere; højpotens eller orale steroider)
• Anamnese med idiopatisk lungefibrose, lungebetændelse (herunder lægemiddelinduceret), organiserende lungebetændelse (dvs. bronchiolitis obliterans, kryptogene organiserende lungebetændelse osv.) eller tegn på aktiv lungebetændelse ved screening af thoraxcomputertomografi (CT) scanning a) historie med stråling ved pneumonitis strålefeltet (fibrose) er tilladt
• Enhver anden sygdom, metabolisk dysfunktion, fysisk undersøgelse eller klinisk laboratoriefund, der giver rimelig mistanke om en sygdom eller tilstand, der kontraindikerer brugen af ​​et forsøgslægemiddel, eller som kan påvirke fortolkningen af ​​resultaterne eller gøre patienten i høj risiko for behandlingskomplikationer
• Anamnese med human immundefektvirus (HIV) infektion eller aktiv hepatitis B (kronisk eller akut) eller hepatitis C infektion; a) Patienter med tidligere eller løst hepatitis B-infektion (defineret som at have en negativ hepatitis B overfladeantigen [HBsAg] test og en positiv anti-HBc [antistof mod hepatitis B kerne antigen] antistoftest) er kvalificerede; b) Patienter, der er positive for hepatitis C-virus (HCV)-antistof, er kun kvalificerede, hvis polymerasekædereaktion (PCR) er negativ for HCV-ribonukleinsyre (RNA)
• Aktiv tuberkulose
• Alvorlige infektioner inden for 4 uger før cyklus 1, dag 1, inklusive men ikke begrænset til hospitalsindlæggelse for komplikationer af infektion, bakteriæmi eller svær lungebetændelse
• Tegn eller symptomer på infektion inden for 2 uger før cyklus 1, dag 1
• Administration af en levende, svækket vaccine inden for 4 uger før cyklus 1, dag 1 eller forventning om, at en sådan levende, svækket vaccine vil være påkrævet under undersøgelsen a) Influenzavaccination bør kun gives i influenzasæsonen (ca. oktober til marts). Patienter må ikke modtage levende, svækket influenzavaccine (f.eks. FluMist) inden for 4 uger før cyklus 1, dag 1 eller på noget tidspunkt under undersøgelsen
• Andre maligniteter end den undersøgte sygdom inden for 5 år før cyklus 1, dag 1, med undtagelse af dem med en ubetydelig risiko for metastaser eller død og med forventet helbredende udfald (såsom tilstrækkeligt behandlet carcinom in situ i livmoderhalsen, basal eller planocellulær hudkræft, lokaliseret prostatacancer behandlet kirurgisk med kurativ hensigt eller duktalt carcinom in situ behandlet kirurgisk med kurativ hensigt) eller under aktiv overvågning i henhold til standardbehandling (f.eks. kronisk lymfatisk leukæmi Rai Stadium 0, prostatacancer med Gleason score =< 6 og prostataspecifikt antigen [PSA] =< 10 mg/ml osv.)
• Kendt overfølsomhed over for enhver komponent af bevacizumab, atezolizumab eller cobimetinib
• Forventet levetid på mindre end 12 uger
• (Atezolizumab-relateret udelukkelse) Tidligere behandling med anti-PD-1 eller anti-PD-L1 terapeutiske antistof eller pathway targeting midler a) Patienter, der har modtaget tidligere behandling med anti-CTLA-4, kan tilmeldes, forudsat at følgende krav er opfyldt: Minimum 12 uger fra den første dosis af anti-CTLA-4 og > 6 uger fra den sidste dosis. Ingen historie med alvorlige immunrelaterede bivirkninger fra anti-CTLA 4 (National Cancer Institute [NCI] Common Terminology Criteria for Adverse Events [CTCAE] Grade 3 og 4) Patienter, der er PD-1 refraktære, har tilladelse til at tilmelde sig TACo-armen uanset BRAF-status.
• (Atezolizumab-relateret udelukkelse) Behandling med systemiske immunstimulerende midler (herunder men ikke begrænset til interferon [IFN]-(alfa) eller interleukin [IL]-2) inden for 6 uger eller fem halveringstider af lægemidlet (alt efter hvad der er kortest) før at cykle 1, dag 1
• (Atezolizumab-relateret udelukkelse) Behandling med forsøgsmiddel inden for 4 uger før cyklus 1, dag 1 (eller inden for fem halveringstider af forsøgsproduktet, alt efter hvad der er længst)
• (Atezolizumab-relateret udelukkelse) Behandling med systemisk immunsuppressiv medicin (herunder, men ikke begrænset til, prednison, cyclophosphamid, azathioprin, methotrexat, thalidomid og antitumornekrosefaktor [anti-TNF]-midler) inden for 2 uger før 1-cyklus a) Patienter, der har modtaget akut, lavdosis, systemisk immunsuppressiv medicin (f.eks. en engangsdosis af dexamethason mod kvalme) kan tilmeldes. b) Brug af inhalerede kortikosteroider og mineralokortikoider (f.eks. fludrocortison) til patienter med ortostatisk hypotension eller binyrebarkinsufficiens er tilladt
• (Atezolizumab-relateret udelukkelse) Anamnese med alvorlige allergiske, anafylaktiske eller andre overfølsomhedsreaktioner over for kimære eller humaniserede antistoffer eller fusionsproteiner
• (Atezolizumab-relateret udelukkelse) Patienter med tidligere allogen knoglemarvstransplantation eller tidligere solid organtransplantation
• (Bevacizumab-relateret udelukkelse) Utilstrækkeligt kontrolleret hypertension (defineret som systolisk blodtryk > 150 mmHg og/eller diastolisk blodtryk > 100 mmHg)
• (Bevacizumab-relateret udelukkelse) Tidligere hypertensiv krise eller hypertensiv encefalopati
• (Bevacizumab-relateret udelukkelse) Klinisk signifikant (dvs. aktiv) kardiovaskulær sygdom, for eksempel cerebrovaskulære ulykker =< 6 måneder før tilmelding til studiet, myokardieinfarkt =< 6 måneder før tilmelding til studiet, ustabil angina, grad II eller større kongestiv hjerteinsufficiens eller alvorlig hjertearytmi ukontrolleret af medicin eller potentielt forstyrrende med protokolbehandling
• (Bevacizumab-relateret udelukkelse) Anamnese eller bevis efter fysisk/neurologisk undersøgelse af sygdom i centralnervesystemet (f.eks. krampeanfald), der ikke er relateret til kræft, medmindre de behandles tilstrækkeligt med standard medicinsk behandling
• (Bevacizumab-relateret udelukkelse) Betydelig vaskulær sygdom (f.eks. aortaaneurisme, der kræver kirurgisk reparation eller nylig perifer arteriel trombose) inden for 6 måneder før studieindskrivning
• (Bevacizumab-relateret udelukkelse) Enhver tidligere venøs tromboemboli > NCI CTCAE grad 3
• (Bevacizumab-relateret udelukkelse) Anamnese med hæmoptyse (>= 1/2 teskefuld lysende rødt blod pr. episode) inden for 1 måned efter indskrivning af undersøgelsen for enhver tumortype
• (Bevacizumab-relateret udelukkelse) Tegn på blødende diatese eller signifikant koagulopati (i fravær af terapeutisk antikoagulering)
• (Bevacizumab-relateret udelukkelse) Aktuel eller nylig (inden for 10 dage efter tilmelding til undersøgelsen) brug af aspirin (> 325 mg/dag), clopidogrel (> 75 mg/dag), eller aktuel eller nylig (inden for 10 dage før første dosis af bevacizumab) brug af terapeutiske orale eller parenterale antikoagulantia eller trombolytiske midler til terapeutiske formål Bemærk: Brugen af ​​fulddosis orale eller parenterale antikoagulantia er IKKE tilladt i mindst to uger på tidspunktet for studietilmelding. Profylaktisk brug af antikoagulantia er IKKE tilladt

• (Bevacizumab-relateret udelukkelse) Kirurgisk procedure (herunder åben biopsi, kirurgisk resektion, sårrevision eller enhver anden større operation, der involverer indtrængen i et kropshulrum) eller betydelig traumatisk skade inden for 28 dage før tilmelding til studiet eller forventning om behov for større kirurgisk indgreb procedure i løbet af studiet. For patienter med hjernetumorer skal kraniotomi eller intrakranielle biopsisteder være tilstrækkeligt helet; fri for dræn eller cellulitis, og den bagvedliggende kranioplastik skal fremstå intakt ved studietilmelding.

  • Anamnese med abdominal fistel eller gastrointestinal perforation inden for 6 måneder før den første undersøgelsesbehandling Alvorligt, ikke-helende sår, aktivt sår eller ubehandlet knoglebrud (adjuverende forsøg: knoglebrud skal heles)
  • Proteinuri som vist ved et UPC-forhold >= 1,0 ved screening

Cobimetinib-relaterede udelukkelseskriterier:

• Manglende evne til at sluge medicin
• Malabsorptionstilstand, der ville ændre absorptionen af ​​rally-administreret medicin
• Okulært melanom
• Left Ventricular Ejection Fraction (LVEF) er under den institutionelle nedre grænse for normal eller
• Anamnese eller tilstedeværelse af et unormalt elektrokardiogram (EKG), som er klinisk signifikant efter investigatorens mening, herunder komplet venstre grenblok, anden- eller tredjegrads hjerteblok eller tegn på tidligere myokardieinfarkt.

• Patienter, der opfylder et af følgende eksklusionskriterier relateret til øjensygdom, vil blive udelukket fra undersøgelsen:

  • Kendte risikofaktorer for okulær toksicitet, bestående af en af ​​følgende:
  • Anamnese med serøs retinopati
  • Anamnese med retinal veneokklusion (RVO)
  • Bevis på igangværende serøs retinopati eller RVO ved screening