Bevacizumab und Atezolizumab mit oder ohne Cobimetinib bei der Behandlung von Patienten mit unbehandelten Melanom-Hirnmetastasen

Einschlusskriterien:

• Unterschriebene Einverständniserklärung (ICF)
• Alter >/= 18 Jahre
• Fähigkeit und Bereitschaft, die Anforderungen des Studienprotokolls einzuhalten
• Lebenserwartung > 12 Wochen
• Asymptomatisch ohne Steroide für mindestens 10 Tage, außer bei Patienten: a) die leichte Symptome einer intrakraniellen Erkrankung haben, die ihren Leistungsstatus nicht beeinträchtigen; oder b) die asymptomatisch sind, aber Steroide zur Kontrolle der Symptome bei einer maximalen Dosis von Dexamethason 4 mg/Tag oral (PO) oder Äquivalent benötigen
• Frühere Therapien für extrakranielles metastasiertes Melanom, einschließlich Chemotherapie, BRAFi/MEKi, Zytokin- oder Impfstofftherapie, solange sie nicht PD-1/PD-L1 beinhalteten. Hinweis: Patienten, die PD-1-refraktär sind, dürfen in den TACo-Arm aufgenommen werden, wenn der BRAFV600-Wildtyp bestätigt wird. Patienten, von denen bekannt ist, dass sie eine BRAFV600-Mutation aufweisen, müssen vor der Aufnahme in TACo eine vorherige BRAFi/MEKi erhalten haben. Patienten, die zuvor BRAF/MEKi erhalten haben, müssen ihre letzte BRAF/MEKi-Dosis > 3 Monate vor der Behandlung in dieser Studie erhalten haben.
• Mindestens eine messbare intrakranielle Zielläsion, für die alle folgenden Kriterien erfüllt sind: a) Bisher unbehandelt oder fortschreitend nach vorheriger Lokaltherapie b) Sofortige Lokaltherapie klinisch nicht indiziert oder Patient ist kein geeigneter Kandidat für sofortige Lokaltherapie c) Größte Durchmesser von >= 0,5 cm, aber =< 3 cm, bestimmt durch kontrastverstärktes MRT
• Repräsentative formalinfixierte, in Paraffin eingebettete (FFPE) Tumorproben in Paraffinblöcken (Blöcke werden bevorzugt) oder mindestens 4 ungefärbte Objektträger, mit zugehörigem Pathologiebericht, zum zentralen Testen der Tumor-PD-L1-Expression a) Das Tumorgewebe sollte gut sein Qualität basierend auf dem gesamten und lebensfähigen Tumorgehalt. Feinnadelaspiration, Bürsten, Zellpellets aus Pleuraergüssen, Knochenmetastasen und Lavageproben sind nicht akzeptabel. Bei Kernnadelbiopsieproben sollten mindestens drei Kerne zur Bewertung eingereicht werden. b) Patienten, die keine Gewebeproben haben, die die Zulassungsvoraussetzungen erfüllen, können sich während des Untersuchungszeitraums einer Biopsie unterziehen. Akzeptable Proben umfassen Kernnadelbiopsien für tiefes Tumorgewebe (mindestens drei Kerne) oder Exzisions-, Inzisions-, Stanz- oder Zangenbiopsien für kutane, subkutane oder Schleimhautläsionen. c) Tumorgewebe aus Knochenmetastasen ist für die PD-L1-Expression nicht auswertbar und daher nicht akzeptabel
• Histologisch oder zytologisch bestätigtes BRAFV600-Wildtyp-Melanom durch archiviertes oder neu gewonnenes Gewebe (nur PD-1-refraktäre Patienten, die in den TACo-Arm aufgenommen werden)
• Innerhalb von 14 Tagen vor der ersten Studienbehandlung (Zyklus 1, Tag 1): Absolute Neutrophilenzahl (ANC) >= 1500 Zellen/E
• Innerhalb von 14 Tagen vor der ersten Studienbehandlung (Zyklus 1, Tag 1): Anzahl der weißen Blutkörperchen (WBC) > 2500/μl
• Innerhalb von 14 Tagen vor der ersten Studienbehandlung (Zyklus 1, Tag 1): Lymphozytenzahl >= 500/μl
• Erhalten innerhalb von 14 Tagen vor der ersten Studienbehandlung (Zyklus 1, Tag 1): Thrombozytenzahl >= 100.000/μl
• Innerhalb von 14 Tagen vor der ersten Studienbehandlung (Zyklus 1, Tag 1): Hämoglobin >= 9,0 g/dl
• Erhalten innerhalb von 14 Tagen vor der ersten Studienbehandlung (Zyklus 1, Tag 1): Gesamtbilirubin = < 1,5 x Obergrenze des Normalwerts (ULN) mit der folgenden Ausnahme: 1) Patienten mit bekannter Gilbert-Krankheit, die Serumbilirubinspiegel = < haben 3 x ULN können immatrikuliert werden
• Innerhalb von 14 Tagen vor der ersten Studienbehandlung (Zyklus 1, Tag 1): Aspartat-Aminotransferase (AST) und Alanin-Aminotransferase (ALT) = < 2,5 x ULN mit folgender Ausnahme: 1) Patienten mit dokumentierten Lebermetastasen: AST und/ oder ALT =< 5 x ULN
• Innerhalb von 14 Tagen vor der ersten Studienbehandlung (Zyklus 1, Tag 1): Alkalische Phosphatase = < 2,5 x ULN mit folgender Ausnahme: 1) = < 5 x ULN bei Patienten mit dokumentierten Lebermetastasen = < 7 x ULN bei Patienten mit dokumentierten Knochenmetastasen
• Innerhalb von 14 Tagen vor der ersten Studienbehandlung (Zyklus 1, Tag 1) erhalten: Serumkreatinin = < 1,5 x ULN oder Kreatinin-Clearance >= 50 ml/min auf Grundlage der Schätzung der glomerulären Filtrationsrate nach Cockcroft-Gault
• Erhalten innerhalb von 14 Tagen vor der ersten Studienbehandlung (Zyklus 1, Tag 1): Urinteststreifen für Proteinurie < 2+, es sei denn, ein 24-Stunden-Urinprotein = < 1 g Protein wird nachgewiesen
• Bei weiblichen Patienten im gebärfähigen Alter und männlichen Patienten mit gebärfähigen Partnern ist die Zustimmung (durch den Patienten und/oder Partner) zur Anwendung hochwirksamer Verhütungsmethoden (d Jahr] bei konsequenter und korrekter Anwendung) und die Anwendung für mindestens 12 Monate nach der letzten Atezolizumab-Dosis fortzusetzen
• Leistungsstatus der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) von 0 bis 2
• International Normalized Ratio (INR) und aktivierte partielle Thromboplastinzeit (aPTT) = < 1,5 x ULN innerhalb von 7 Tagen vor Studieneinschluss

Ausschlusskriterien:

• Symptomatische Hirnmetastasen, die sofortige lokale Eingriffe wie Kraniotomie oder stereotaktische Radiochirurgie (SRS) erfordern
• Patienten, die sofortige chirurgische oder strahlentherapeutische Eingriffe benötigen
• Erhöhung der Kortikosteroiddosis in 7 Tagen vor Verabreichung der ersten Dosis des Studienmedikaments. Symptomatische Patienten mit stabiler oder abnehmender Kortikosteroidanwendung in den letzten 7 Tagen können eingeschlossen werden
• Patienten mit leptomeningealer Erkrankung
• Jede zugelassene Krebstherapie, einschließlich Chemotherapie und Hormontherapie, innerhalb von 3 Wochen vor Beginn der Studienbehandlung; Folgendes ist jedoch erlaubt: a) Hormonersatztherapie oder orale Kontrazeptiva b) Kräutertherapie > 1 Woche vor Zyklus 1, Tag 1 (Kräutertherapie, die als Krebstherapie vorgesehen ist, muss mindestens 1 Woche vor Zyklus 1, Tag, abgesetzt werden 1)
• Aktuelle, aktuelle (innerhalb von 3 Wochen nach der ersten Infusion dieser Studie) oder geplante Teilnahme an einer anderen experimentellen Arzneimittelstudie als einer von Genentech gesponserten Bevacizumab-Krebsstudie
• Unerwünschte Ereignisse (AEs) aus einer früheren Krebstherapie, die nicht auf Grad =< 1 abgeklungen sind, mit Ausnahme von Alopezie
• Bisphosphonattherapie bei symptomatischer Hyperkalzämie a) Die Anwendung einer Bisphosphonattherapie aus anderen Gründen (z. B. Knochenmetastasen oder Osteoporose) ist zulässig
• Bekannte klinisch signifikante Lebererkrankung, einschließlich aktiver viraler, alkoholischer oder anderer Hepatitis; Zirrhose; Fettleber; und erbliche Lebererkrankung. Patienten mit akuter Leukämie, chronischer myeloischer Leukämie in der Akzelerations-/Blastenphase, chronischer lymphatischer Leukämie, Burkitt-Lymphom, Plasmazell-Leukämie oder nicht-sekretorischem Myelom
• Patienten, die schwanger sind, stillen oder stillen
• Bekannte Überempfindlichkeit gegen Ovarialzellprodukte des Chinesischen Hamsters oder andere rekombinante menschliche Antikörper
• Unfähigkeit, sich einer MRT zu unterziehen aufgrund von: a) Metall b) Klaustrophobie c) Gadolinium-Kontrastallergie
• Vorherige Strahlentherapie innerhalb der letzten 14 Tage
• Unfähigkeit, Studien- und Nachsorgeverfahren einzuhalten
• Vorgeschichte einer Autoimmunerkrankung, einschließlich, aber nicht beschränkt auf systemischen Lupus erythematodes, rheumatoide Arthritis, entzündliche Darmerkrankung, vaskuläre Thrombose im Zusammenhang mit Antiphospholipid-Syndrom, Wegener-Granulomatose, Sjögren-Syndrom, Bell-Lähmung, Guillain-Barré-Syndrom, Multiple Sklerose, Autoimmunerkrankung der Schilddrüse, Vaskulitis , oder Glomerulonephritis a) Patienten mit einer Autoimmunhypothyreose in der Vorgeschichte, die eine stabile Dosis eines Schilddrüsenersatzhormons erhalten, können geeignet sein. b) Patienten mit kontrolliertem Typ-1-Diabetes mellitus unter stabiler Insulinbehandlung können in Frage kommen. c) Patienten mit Ekzem, Psoriasis, Lichen simplex chronicus oder Vitiligo nur mit dermatologischen Manifestationen (z. B. Patienten mit Psoriasis-Arthritis wären ausgeschlossen) sind zugelassen, sofern sie die folgenden Bedingungen erfüllen: Patienten mit Psoriasis müssen sich zum Ausschluss einer ophthalmologischen Ausgangsuntersuchung unterziehen Augenmanifestationen; Hautausschlag muss weniger als 10 % der Körperoberfläche (BSA) bedecken
• Die Krankheit ist zu Studienbeginn gut kontrolliert und erfordert nur niedrig wirksame topische Steroide (z. B. Hydrocortison 2,5 %, Hydrocortisonbutyrat 0,1 %, Fluocinolon 0,01 %, Desonid 0,05 %, Alclometasondipropionat 0,05 %) Keine akuten Exazerbationen der Grunderkrankung innerhalb der letzten 12 Monate ( kein Psoralen plus Ultraviolett-A-Strahlung [PUVA], Methotrexat, Retinoide, biologische Wirkstoffe, orale Calcineurin-Inhibitoren, hochwirksame oder orale Steroide)
• Vorgeschichte von idiopathischer Lungenfibrose, Pneumonitis (einschließlich medikamenteninduzierter), organisierender Pneumonie (d. h. Bronchiolitis obliterans, kryptogene organisierende Pneumonie usw.) oder Nachweis einer aktiven Pneumonitis bei Screening-Computertomographie (CT) des Brustkorbs a) Vorgeschichte einer Strahlenpneumonitis in das Strahlungsfeld (Fibrose) ist zulässig
• Alle anderen Krankheiten, Stoffwechselstörungen, körperliche Untersuchungsbefunde oder klinische Laborbefunde, die den begründeten Verdacht auf eine Krankheit oder einen Zustand begründen, die die Anwendung eines Prüfpräparats kontraindizieren oder die die Interpretation der Ergebnisse beeinflussen oder den Patienten einem hohen Risiko von Behandlungskomplikationen aussetzen können
• Vorgeschichte einer Infektion mit dem humanen Immundefizienzvirus (HIV) oder einer aktiven Hepatitis B (chronisch oder akut) oder einer Hepatitis C-Infektion; a) Patienten mit abgelaufener oder abgeklungener Hepatitis-B-Infektion (definiert als negativer Hepatitis-B-Oberflächenantigen [HBsAg]-Test und positiver Anti-HBc-Antikörpertest [Antikörper gegen Hepatitis-B-Kernantigen]) sind teilnahmeberechtigt; b) Patienten, die positiv auf Hepatitis-C-Virus (HCV)-Antikörper sind, kommen nur in Frage, wenn die Polymerase-Kettenreaktion (PCR) negativ auf HCV-Ribonukleinsäure (RNA) ist.
• Aktive Tuberkulose
• Schwere Infektionen innerhalb von 4 Wochen vor Zyklus 1, Tag 1, einschließlich, aber nicht beschränkt auf Krankenhauseinweisung wegen Komplikationen einer Infektion, Bakteriämie oder schwerer Lungenentzündung
• Anzeichen oder Symptome einer Infektion innerhalb von 2 Wochen vor Zyklus 1, Tag 1
• Verabreichung eines attenuierten Lebendimpfstoffs innerhalb von 4 Wochen vor Zyklus 1, Tag 1 oder Erwartung, dass ein solcher attenuierter Lebendimpfstoff während der Studie erforderlich sein wird a) Die Grippeimpfung sollte nur während der Grippesaison (etwa Oktober bis März) verabreicht werden. Die Patienten dürfen keinen abgeschwächten Influenza-Lebendimpfstoff (z. B. FluMist) innerhalb von 4 Wochen vor Zyklus 1, Tag 1 oder zu irgendeinem Zeitpunkt während der Studie erhalten
• Andere Malignome als die zu untersuchende Krankheit innerhalb von 5 Jahren vor Zyklus 1, Tag 1, mit Ausnahme von solchen mit einem vernachlässigbaren Metastasierungs- oder Todesrisiko und mit erwartetem Heilungsergebnis (wie angemessen behandeltes Carcinoma in situ des Gebärmutterhalses, Basal- oder Plattenepithel-Hautkrebs, lokalisierter Prostatakrebs, chirurgisch mit kurativer Absicht behandelt, oder Duktalkarzinom in situ, chirurgisch mit kurativer Absicht behandelt) oder unter aktiver Überwachung gemäß Behandlungsstandard (z. B. chronische lymphatische Leukämie Rai Stadium 0, Prostatakrebs mit Gleason). Score =< 6 und Prostata-spezifisches Antigen [PSA] =< 10 mg/ml usw.)
• Bekannte Überempfindlichkeit gegen einen Bestandteil von Bevacizumab, Atezolizumab oder Cobimetinib
• Lebenserwartung von weniger als 12 Wochen
• (Ausschluss im Zusammenhang mit Atezolizumab) Vorherige Behandlung mit therapeutischen Anti-PD-1- oder Anti-PD-L1-Antikörpern oder Pathway-Targeting-Wirkstoffen a) Patienten, die eine vorherige Behandlung mit Anti-CTLA-4 erhalten haben, können aufgenommen werden, sofern die folgenden Anforderungen erfüllt sind erfüllt: Mindestens 12 Wochen ab der ersten Dosis von Anti-CTLA-4 und > 6 Wochen ab der letzten Dosis. Keine Vorgeschichte von schweren immunvermittelten Nebenwirkungen von Anti-CTLA 4 (National Cancer Institute [NCI] Common Terminology Criteria for Adverse Events [CTCAE] Grad 3 und 4) Patienten, die PD-1-refraktär sind, dürfen in den TACo-Arm aufgenommen werden unabhängig vom BRAF-Status.
• (Ausschluss im Zusammenhang mit Atezolizumab) Behandlung mit systemischen immunstimulierenden Mitteln (einschließlich, aber nicht beschränkt auf Interferon [IFN]-(alpha) oder Interleukin [IL]-2) innerhalb von 6 Wochen oder fünf Halbwertszeiten des Arzneimittels (je nachdem, was kürzer ist) vor zu Zyklus 1, Tag 1
• (Ausschluss im Zusammenhang mit Atezolizumab) Behandlung mit dem Prüfpräparat innerhalb von 4 Wochen vor Zyklus 1, Tag 1 (oder innerhalb von fünf Halbwertszeiten des Prüfpräparats, je nachdem, welcher Zeitraum länger ist)
• (Ausschluss im Zusammenhang mit Atezolizumab) Behandlung mit systemischen immunsuppressiven Medikamenten (einschließlich, aber nicht beschränkt auf Prednison, Cyclophosphamid, Azathioprin, Methotrexat, Thalidomid und Anti-Tumor-Nekrose-Faktor [Anti-TNF]-Mittel) innerhalb von 2 Wochen vor Zyklus 1, Tag 1 a) Patienten, die akute, niedrig dosierte, systemische immunsuppressive Medikamente (z. B. eine einmalige Dosis Dexamethason gegen Übelkeit) erhalten haben, können aufgenommen werden. b) Die Anwendung von inhalativen Kortikosteroiden und Mineralokortikoiden (z. B. Fludrokortison) bei Patienten mit orthostatischer Hypotonie oder Nebennierenrindeninsuffizienz ist erlaubt
• (Ausschluss im Zusammenhang mit Atezolizumab) Schwere allergische, anaphylaktische oder andere Überempfindlichkeitsreaktionen auf chimäre oder humanisierte Antikörper oder Fusionsproteine ​​in der Anamnese
• (Ausschluss im Zusammenhang mit Atezolizumab) Patienten mit vorheriger allogener Knochenmarktransplantation oder vorheriger Transplantation solider Organe
• (Bevacizumab-bedingter Ausschluss) Unzureichend kontrollierte Hypertonie (definiert als systolischer Blutdruck > 150 mmHg und/oder diastolischer Blutdruck > 100 mmHg)
• (Bevacizumab-bedingter Ausschluss) Vorgeschichte einer hypertensiven Krise oder hypertensiven Enzephalopathie
• (Ausschluss im Zusammenhang mit Bevacizumab) Klinisch signifikant (d. h. aktive) kardiovaskuläre Erkrankung, z. B. zerebrovaskuläre Unfälle = < 6 Monate vor Studieneinschluss, Myokardinfarkt = < 6 Monate vor Studieneinschluss, instabile Angina pectoris, dekompensierte Herzinsuffizienz Grad II oder höher oder schwere Herzrhythmusstörungen, die nicht durch Medikamente kontrolliert werden oder potenziell störend sind mit Protokollbehandlung
• (Ausschluss im Zusammenhang mit Bevacizumab) Anamnese oder Anzeichen bei körperlicher/neurologischer Untersuchung einer Erkrankung des zentralen Nervensystems (ZNS) (z. Krampfanfälle), die nicht mit Krebs in Zusammenhang stehen, es sei denn, sie werden angemessen mit einer medizinischen Standardtherapie behandelt
• (Ausschluss im Zusammenhang mit Bevacizumab) Signifikante Gefäßerkrankung (z. B. Aortenaneurysma, die eine chirurgische Reparatur erfordert, oder kürzlich aufgetretene periphere arterielle Thrombose) innerhalb von 6 Monaten vor Studieneinschluss
• (Bevacizumab-bedingter Ausschluss) Jede frühere venöse Thromboembolie > NCI CTCAE Grad 3
• (Bevacizumab-bedingter Ausschluss) Vorgeschichte von Hämoptysen (>= 1/2 Teelöffel hellrotes Blut pro Episode) innerhalb von 1 Monat nach Studieneinschluss für jeden Tumortyp
• (Bevacizumab-bedingter Ausschluss) Nachweis einer Blutungsdiathese oder signifikanter Gerinnungsstörung (bei fehlender therapeutischer Antikoagulation)
• (Ausschluss im Zusammenhang mit Bevacizumab) Aktuelle oder kürzliche (innerhalb von 10 Tagen nach Aufnahme in die Studie) Anwendung von Aspirin (> 325 mg/Tag), Clopidogrel (> 75 mg/Tag) oder aktuelle oder kürzliche (innerhalb von 10 Tagen vor der ersten Dosis von Bevacizumab) Anwendung von therapeutischen oralen oder parenteralen Antikoagulanzien oder Thrombolytika zu therapeutischen Zwecken Hinweis: Die Anwendung von oralen oder parenteralen Antikoagulanzien in voller Dosis ist für mindestens zwei Wochen zum Zeitpunkt der Studieneinschreibung NICHT erlaubt. Die prophylaktische Anwendung von Antikoagulanzien ist NICHT erlaubt

• (Ausschluss im Zusammenhang mit Bevacizumab) Chirurgischer Eingriff (einschließlich offener Biopsie, chirurgische Resektion, Wundrevision oder jeder andere größere chirurgische Eingriff mit Eintritt in eine Körperhöhle) oder signifikante traumatische Verletzung innerhalb von 28 Tagen vor Studieneinschluss oder voraussichtliche Notwendigkeit eines größeren chirurgischen Eingriffs Ablauf während des Studiums. Bei Patienten mit Hirntumoren müssen Kraniotomie- oder intrakranielle Biopsiestellen ausreichend verheilt sein; frei von Drainage oder Zellulitis, und die zugrunde liegende Kranioplastik muss zum Zeitpunkt der Studieneinschreibung intakt erscheinen.

  • Bauchfistel oder gastrointestinale Perforation in der Vorgeschichte innerhalb von 6 Monaten vor der ersten Studienbehandlung Schwerwiegende, nicht heilende Wunde, aktives Ulkus oder unbehandelter Knochenbruch (adjuvante Studien: Knochenbrüche müssen geheilt werden)
  • Proteinurie, nachgewiesen durch ein UPC-Verhältnis >= 1,0 beim Screening

Cobimetinib-bezogene Ausschlusskriterien:

• Unfähigkeit, Medikamente zu schlucken
• Malabsorptionszustand, der die Absorption von verabreichten Medikamenten verändern würde
• Okuläres Melanom
• Die linksventrikuläre Ejektionsfraktion (LVEF) liegt unter der institutionellen Untergrenze von normal oder
• Vorgeschichte oder Vorhandensein eines abnormalen Elektrokardiogramms (EKG), das nach Ansicht des Prüfarztes klinisch signifikant ist, einschließlich vollständiger Linksschenkelblock, Herzblock zweiten oder dritten Grades oder Anzeichen eines früheren Myokardinfarkts.

• Patienten, die eines der folgenden Ausschlusskriterien im Zusammenhang mit Augenerkrankungen erfüllen, werden von der Studienteilnahme ausgeschlossen:

  • Bekannte Risikofaktoren für Augentoxizität, bestehend aus einem der folgenden:
  • Geschichte der serösen Retinopathie
  • Anamnese eines retinalen Venenverschlusses (RVO)
  • Nachweis einer anhaltenden serösen Retinopathie oder RVO beim Screening