未治療の黒色腫脳転移患者の治療におけるコビメチニブ併用または非併用のベバシズマブおよびアテゾリズマブ

包含基準:

• 署名済みのインフォームド コンセント フォーム (ICF)
• 年齢 >/= 18 歳
• -研究プロトコルの要件を順守する能力と意欲
• 平均余命 > 12週間
• 以下の患者を除き、少なくとも10日間無症状の無ステロイドオフ：a）パフォーマンスステータスに影響を与えない頭蓋内疾患による軽度の症状がある;または b) 無症候性であるが、デキサメタゾン 4mg/日の最大用量の経口 (PO) または同等の症状を制御するためにステロイドを必要とする人
• -PD-1 / PD-L1を含まない限り、化学療法、BRAFi / MEKi、サイトカインまたはワクチン療法を含む頭蓋外転移性黒色腫の以前の治療。 注: BRAFV600 野生型が確認された場合、PD-1 難治性の患者は TACo アームに登録できます。 BRAFV600 変異を有することが知られている患者は、TACo に登録する前に BRAFi/MEKi を受けていなければなりません。 以前に BRAF/MEKi を投与された患者は、この研究で治療を受ける 3 か月以上前に BRAF/MEKi の最後の投与を受けている必要があります。
• 以下の基準のすべてが満たされる、少なくとも 1 つの測定可能な頭蓋内標的病変: a) 以前に未治療または以前の局所療法後に進行性 b) 即時の局所療法が臨床的に適応とされていないか、患者が即時の局所療法を受けるのに適した候補ではない c) 最大の直径 >= 0.5 cm、ただし造影 MRI による測定で =< 3 cm
• 代表的なホルマリン固定パラフィン包埋 (FFPE) 腫瘍標本のパラフィン ブロック (ブロックが望ましい) または少なくとも 4 枚の未染色スライド、関連する病理学レポート、腫瘍 PD-L1 発現の中央検査用 a) 腫瘍組織は良好であること腫瘍の総含有量および生存腫瘍含有量に基づく品質。 穿刺吸引、ブラッシング、胸水からの細胞ペレット、骨転移、および洗浄サンプルは受け入れられません。 コア針生検標本の場合、評価のために少なくとも 3 つのコアを提出する必要があります。 b) 適格要件を満たす組織標本を持っていない患者は、スクリーニング期間中に生検を受けることができます。 許容されるサンプルには、深部腫瘍組織のコア針生検 (最低 3 つのコア)、または皮膚、皮下、または粘膜病変の切除、切開、パンチ、または鉗子生検が含まれます。 c) 骨転移からの腫瘍組織は、PD-L1 発現について評価できないため、受け入れられません
• -組織学的または細胞学的に確認されたBRAFV600野生型黒色腫は、アーカイブまたは新たに取得された組織を通じて確認されました。 TACo 群に登録する PD-1 不応性の患者)
• -最初の研究治療（サイクル1、1日目）の14日以内に取得：絶対好中球数（ANC）> = 1500細胞/ u
• -最初の研究治療（サイクル1、1日目）の14日以内に取得：白血球（WBC）数> 2500 / uL
• -最初の研究治療（サイクル1、1日目）の14日以内に取得：リンパ球数> = 500 / uL
• -最初の研究治療（サイクル1、1日目）の14日以内に取得：血小板数> = 100,000 / uL
• -最初の研究治療の前の14日以内に得られた（サイクル1、1日目）：ヘモグロビン> = 9.0 g / dL
• -最初の研究治療（サイクル1、1日目）の14日以内に取得：総ビリルビン= <1.5 x正常上限（ULN）以下の例外：1）既知のギルバート病の患者 血清ビリルビンレベル=< 3 x ULNが登録可能
• -最初の研究治療（サイクル1、1日目）の14日以内に取得：アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ（AST）およびアラニンアミノトランスフェラーゼ（ALT）= <2.5 x ULN、ただし次の例外：1）文書化された肝転移のある患者：ASTおよび/または ALT =< 5 x ULN
• -最初の研究治療（サイクル1、1日目）の14日以内に得られた：アルカリホスファターゼ= <2.5 x ULN、次の例外を除く：1）= < 文書化された肝転移を有する患者の5 x ULN = < 患者の7 x ULN文書化された骨転移を伴う
• -最初の研究治療（サイクル1、1日目）の14日以内に取得：血清クレアチニン= <1.5 x ULNまたはクレアチニンクリアランス> =コッククロフト・ゴート糸球体濾過率推定に基づく50 mL /分
• 最初の試験治療（サイクル1、1日目）の14日以内に得られたもの：タンパク尿の尿ディップスティック<2+ 24時間尿タンパク=<1gのタンパクが示されない限り
• 出産の可能性のある女性患者および出産の可能性のあるパートナーを持つ男性患者の場合、非常に効果的な避妊方法（つまり、避妊失敗率が低いもの）を使用することに（患者および/またはパートナーが）同意する[アテゾリズマブの最終投与後、少なくとも 12 か月間は使用を継続する必要があります。
• -Eastern Cooperative Oncology Group（ECOG）のパフォーマンスステータスが0〜2
• -国際正規化比（INR）および活性化部分トロンボプラスチン時間（aPTT）=<1.5 x ULN 研究登録前の7日以内

除外基準:

• -開頭術または定位放射線手術（SRS）などの即時の局所介入を必要とする症候性脳転移
• 緊急の外科的介入または放射線治療が必要な患者
• 治験薬の初回投与前7日間にコルチコステロイド用量を増加させる。 -過去7日間にコルチコステロイドの使用が安定または減少している症状のある患者が含まれる場合があります
• 軟髄膜疾患の患者
• -研究治療開始前の3週間以内の化学療法およびホルモン療法を含む、承認された抗がん療法;ただし、以下は許可されます: a) ホルモン補充療法または経口避妊薬 b) 薬草療法 > サイクル 1、1 日目の 1 週間前 (抗がん療法として意図された薬草療法は、サイクル 1、日の少なくとも 1 週間前に中止する必要があります) 1)
• -現在、最近（この研究の最初の注入から3週間以内）、またはジェネンテックが後援するベバシズマブがん研究以外の実験的薬物研究への参加を計画している
• -以前の抗がん療法による有害事象（AE）で、脱毛症を除いてグレード= < 1に解決されていない
• 症候性高カルシウム血症に対するビスフォスフォネート療法
• -アクティブなウイルス性、アルコール性、またはその他の肝炎を含む、既知の臨床的に重要な肝疾患;肝硬変;脂肪肝;そして遺伝性肝疾患。 急性白血病、加速期/芽球期の慢性骨髄性白血病、慢性リンパ球性白血病、バーキットリンパ腫、形質細胞白血病、または非分泌性骨髄腫の患者
• 妊娠中、授乳中、または授乳中の患者
• -チャイニーズハムスター卵巣細胞製品または他の組換えヒト抗体に対する既知の過敏症
• a) 金属 b) 閉所恐怖症 c) ガドリニウム造影剤アレルギーに続発する MRI を受けることができない
• -過去14日以内の以前の放射線療法
• -研究およびフォローアップ手順を遵守できない
• -全身性エリテマトーデス、関節リウマチ、炎症性腸疾患、抗リン脂質症候群に関連する血管血栓症、ウェゲナー肉芽腫症、シェーグレン症候群、ベル麻痺、ギランバレー症候群、多発性硬化症、自己免疫性甲状腺疾患、血管炎を含むがこれらに限定されない自己免疫疾患の病歴、または糸球体腎炎 a) 安定した用量の甲状腺ホルモン補充療法を受けている自己免疫性甲状腺機能低下症の既往歴のある患者は、適格である可能性があります。 b) 安定したインスリンレジメンで制御された 1 型糖尿病の患者は適格である可能性があります。 c) 湿疹、乾癬、皮膚症状のみを伴う白斑の慢性単純性苔癬の患者 (例えば、乾癬性関節炎の患者は除外されます) は、以下の条件を満たす場合に許可されます。眼症状;発疹は体表面積の 10% 未満をカバーする必要があります (BSA)
• 疾患はベースラインで十分に制御されており、効力の低い局所ステロイドのみを必要とする (例えば、ヒドロコルチゾン 2.5%、酪酸ヒドロコルチゾン 0.1%、フルオシノロン 0.01%、デソニド 0.05%、ジプロピオン酸アルクロメタゾン 0.05%) 過去 12 か月以内に基礎疾患の急性増悪がない (ソラレンと紫外線 A 照射 [PUVA]、メトトレキサート、レチノイド、生物学的製剤、経口カルシニューリン阻害剤を必要としない; 高効力または経口ステロイド)
• -特発性肺線維症、肺臓炎（薬物誘発性を含む）、組織化肺炎（すなわち、閉塞性細気管支炎、原因不明の組織化肺炎など）の病歴、または胸部コンピューター断層撮影（CT）スキャンのスクリーニングでの活動性肺炎の証拠 a）放射線肺炎の病歴放射線場（線維症）は許可されています
• 治験薬の使用を禁忌とする、または結果の解釈に影響を与える可能性がある、または患者を治療合併症のリスクが高い状態にする可能性のある疾患または状態の合理的な疑いを与える、その他の疾患、代謝機能障害、身体検査所見、または臨床検査所見
• ヒト免疫不全ウイルス（HIV）感染症または活動性のB型肝炎（慢性または急性）またはC型肝炎感染の病歴; a）過去または解決されたB型肝炎感染症（B型肝炎表面抗原[HBsAg]検査が陰性であり、抗HBc [B型肝炎コア抗原に対する抗体]抗体検査が陽性であると定義される）の患者は適格です。 b）C型肝炎ウイルス（HCV）抗体陽性の患者は、ポリメラーゼ連鎖反応（PCR）がHCVリボ核酸（RNA）陰性の場合にのみ適格です
• 活動性結核
• -サイクル1、1日目の4週間前の重度の感染症には、感染症、菌血症、または重度の肺炎の合併症による入院が含まれますが、これらに限定されません
• -サイクル1、1日目前の2週間以内の感染の徴候または症状
• -サイクル1、1日目の前4週間以内の弱毒生ワクチンの投与、または研究中にそのような弱毒生ワクチンが必要になると予想されるa）インフルエンザワクチン接種は、インフルエンザの季節（およそ10月から3月）にのみ行う必要があります。 -患者は、サイクル1、1日目の4週間前、または研究中のいつでも、弱毒生インフルエンザワクチン（FluMistなど）を受けてはなりません
• -サイクル1、1日目の前5年以内の研究中の疾患以外の悪性腫瘍、ただし、転移または死亡のリスクが無視できるものを除き、治癒結果が期待されるもの（適切に治療された子宮頸部の上皮内癌、基底または扁平上皮皮膚がん、根治目的で外科的に治療された限局性前立腺がん、または根治目的で外科的に治療された非浸潤性腺管がん）、または標準治療管理による積極的な監視を受けている（例：慢性リンパ性白血病 Rai ステージ 0、グリーソンを伴う前立腺がん）スコア =< 6、および前立腺特異抗原 [PSA] =< 10 mg/mL など)
• -ベバシズマブ、アテゾリズマブ、またはコビメチニブのいずれかのコンポーネントに対する既知の過敏症
• 12週間未満の平均余命
• (アテゾリズマブ関連の除外) 抗 PD-1、または抗 PD-L1 治療用抗体または経路ターゲティング剤による以前の治療met: 抗 CTLA-4 の初回投与から 12 週間以上、最後の投与から 6 週間以上。 -抗CTLA 4（国立がん研究所[NCI]有害事象の共通用語基準[CTCAE]グレード3および4）による重度の免疫関連の副作用の病歴はありません）PD-1難治性の患者は、TACoアームへの登録が許可されていますBRAF ステータスに関係なく。
• (アテゾリズマブ関連の除外) 全身性免疫刺激剤 (インターフェロン [IFN]-(アルファ) またはインターロイキン [IL]-2 を含むがこれらに限定されない) による 6 週間以内または薬物の半減期の 5 週間以内 (いずれか短い方) による治療サイクル 1、1 日目
• (アテゾリズマブ関連の除外)サイクル1、1日目の4週間前(または治験薬の5半減期以内のいずれか長い方)の治験薬による治療
• (アテゾリズマブ関連の除外) 全身免疫抑制薬による治療 (プレドニゾン、シクロホスファミド、アザチオプリン、メトトレキサート、サリドマイド、および抗腫瘍壊死因子 [抗 TNF] 剤を含むが、これらに限定されない) サイクル 1、1 日目の 2 週間前a）急性、低用量、全身免疫抑制薬（吐き気のためのデキサメタゾンの1回投与など）を受けた患者が登録される場合があります。 b) 起立性低血圧または副腎皮質機能不全の患者に対する吸入コルチコステロイドおよびミネラルコルチコイド (フルドロコルチゾンなど) の使用は許可される
• (アテゾリズマブ関連の除外)キメラまたはヒト化抗体または融合タンパク質に対する重度のアレルギー、アナフィラキシー、またはその他の過敏反応の病歴
• (アテゾリズマブ関連除外) 同種骨髄移植または固形臓器移植歴のある患者
• (ベバシズマブ関連の除外) 不十分に管理された高血圧 (収縮期血圧 > 150 mmHg および/または拡張期血圧 > 100 mmHg として定義)
• （ベバシズマブ関連除外）高血圧クリーゼまたは高血圧性脳症の既往歴
• (ベバシズマブ関連の除外) 臨床的に重要 (すなわち -活動性）心血管疾患、例えば、脳血管障害= <研究登録の6か月前、心筋梗塞= <研究登録の6か月前、不安定狭心症、グレードII以上のうっ血性心不全、または薬物によって制御されていない、または潜在的に干渉する深刻な心不整脈プロトコル処理あり
• (ベバシズマブ関連の除外) 中枢神経系 (CNS) 疾患 (例: 発作) 標準的な医学療法で適切に治療されない限り、がんとは無関係
• -（ベバシズマブ関連の除外）重要な血管疾患（例：大動脈瘤、外科的修復または最近の末梢動脈血栓症を必要とする） 研究登録の6か月前
• (ベバシズマブ関連の除外) 以前の静脈血栓塞栓症 > NCI CTCAE グレード 3
• (ベバシズマブ関連の除外) 喀血の病歴 (エピソードごとに茶さじ 1/2 杯以上の真っ赤な血液) 任意の腫瘍タイプの研究登録から 1 か月以内
• (ベバシズマブ関連の除外) 出血素因または重大な凝固障害の証拠 (治療的抗凝固療法がない場合)
• (ベバシズマブ関連の除外) アスピリン (> 325 mg/日)、クロピドグレル (> 75 mg/日) の現在または最近 (研究登録から 10 日以内) の使用、または現在または最近 (初回投与前 10 日以内)ベバシズマブ）治療目的での治療用経口または非経口抗凝固剤または血栓溶解剤の使用 注：全用量の経口または非経口抗凝固剤の使用は、研究登録時の少なくとも2週間は許可されていません。 抗凝固剤の予防的使用は許可されていません

• （ベバシズマブ関連の除外）外科的処置（開腹生検、外科的切除、創傷修正、または体腔への侵入を伴うその他の主要な手術を含む）または研究登録前の28日以内の重大な外傷、または主要な外科手術の必要性の予測研究の過程での手順。 脳腫瘍患者の場合、開頭術または頭蓋内生検部位を適切に治癒する必要があります。ドレナージまたは蜂窩織炎がなく、基礎となる頭蓋形成術は、研究登録時に無傷である必要があります。

  • -最初の研究治療前の6か月以内の腹部瘻または胃腸穿孔の病歴 重篤な非治癒性創傷、活動性潰瘍、または未治療の骨折（アジュバント試験：骨折は治癒する必要があります）
  • -スクリーニング時にUPC比> = 1.0で示されるタンパク尿

コビメチニブ関連の除外基準:

• 薬を飲み込めない
• -再投与された薬物の吸収を変える吸収不良状態
• 眼黒色腫
• 左心室駆出率 (LVEF) は、制度上の正常下限または下限を下回っています。
• -研究者の意見で臨床的に重要な異常な心電図（ECG）の履歴または存在。完全な左脚ブロック、2度または3度の心臓ブロック、または以前の心筋梗塞の証拠。

• -眼疾患に関連する以下の除外基準のいずれかを満たす患者は、研究登録から除外されます。

  • -以下のいずれかからなる、眼毒性の既知の危険因子：
  • 漿液性網膜症の病歴
  • -網膜静脈閉塞症（RVO）の病歴
  • -スクリーニング時の進行中の漿液性網膜症またはRVOの証拠