Bevacizumab és atezolizumab kobimetinibbel vagy anélkül a kezeletlen melanoma agyi metasztázisokkal rendelkező betegek kezelésében

Bevételi kritériumok:

• Aláírt beleegyező nyilatkozat (ICF)
• Életkor >/= 18 év
• Képesség és hajlandóság a vizsgálati protokoll követelményeinek teljesítésére
• Várható élettartam > 12 hét
• Tünetmentes szteroidok szedése legalább 10 napig, kivéve a következő betegeket: a) akiknél enyhe koponyaűri betegség tünetei vannak, amelyek nem befolyásolják teljesítményállapotukat; vagy b) akik tünetmentesek, de szteroidra van szükségük a tünetek leküzdésére maximális napi 4 mg dexametazon orális (PO) vagy azzal egyenértékű dózis mellett.
• Az extracranialis metasztatikus melanoma korábbi terápiái, beleértve a kemoterápiát, a BRAFi/MEKi-t, a citokin- vagy vakcinaterápiát, mindaddig, amíg nem tartalmaztak PD-1/PD-L1-et. Megjegyzés: A PD-1-re refrakter betegek beiratkozhatnak a TACo-karba, ha a BRAFV600 vad típusú igazolódott. Azoknak a betegeknek, akikről ismert, hogy BRAFV600 mutációjuk van, előzetesen BRAFi/MEKi-t kell kapniuk a TACo-ra való felvételük előtt. Azoknak a betegeknek, akik korábban BRAF/MEKi-t kaptak, az utolsó BRAF/MEKi-dózist több mint 3 hónappal a vizsgálat előtt kell megkapniuk.
• Legalább egy mérhető intracranialis céllézió, amelyre az alábbi kritériumok mindegyike teljesül: a) Korábban nem kezelt vagy progresszív korábbi helyi terápia után b) Azonnali helyi terápia klinikailag nem indokolt, vagy a beteg nem alkalmas azonnali helyi kezelésre c) Legnagyobb átmérője >= 0,5 cm, de =< 3 cm kontrasztanyagos MRI-vel meghatározva
• Reprezentatív formalinnal fixált paraffinba ágyazott (FFPE) tumorminták paraffin blokkokban (a blokkokat előnyben részesítjük) vagy legalább 4 festetlen tárgylemez, a kapcsolódó patológiai jelentéssel, a tumor PD-L1 expressziójának központi vizsgálatához a) A tumorszövetnek jó állapotúnak kell lennie minőség a teljes és életképes daganattartalom alapján. Finom tűvel történő aspiráció, fogmosás, pleurális folyadékgyülemből származó sejtpellet, csontmetasztázisok és mosóminta nem elfogadható. A mag-tű biopsziás minták esetében legalább három magot kell benyújtani értékelésre. b) Azok a betegek, akik nem rendelkeznek alkalmassági követelményeknek megfelelő szövetmintával, a szűrési időszak alatt biopsziát vehetnek igénybe. Az elfogadható minták közé tartozik a mélytumorszövet (legalább három mag) tűbiopsziája, illetve a bőr, bőr alatti vagy nyálkahártya elváltozások esetén kimetszéssel, metszéssel, ütéssel vagy csipesszel végzett biopszia. c) A csontmetasztázisokból származó tumorszövet nem értékelhető PD-L1 expresszió szempontjából, ezért nem elfogadható
• Szövettani vagy citológiailag igazolt BRAFV600 vad típusú melanoma archív vagy újonnan nyert szövet alapján. (csak PD-1-re refrakter betegek, akik a TACo karon fognak jelentkezni)
• Az első vizsgálati kezelést megelőző 14 napon belül (1. ciklus, 1. nap): Abszolút neutrofilszám (ANC) >= 1500 sejt/u
• Az első vizsgálati kezelést megelőző 14 napon belül (1. ciklus, 1. nap): fehérvérsejtszám > 2500/uL
• Az első vizsgálati kezelést megelőző 14 napon belül (1. ciklus, 1. nap): limfocitaszám >= 500/uL
• Az első vizsgálati kezelést megelőző 14 napon belül (1. ciklus, 1. nap): Thrombocytaszám >= 100 000/uL
• Az első vizsgálati kezelést megelőző 14 napon belül (1. ciklus, 1. nap): Hemoglobin >= 9,0 g/dl
• Az első vizsgálati kezelést megelőző 14 napon belül (1. ciklus, 1. nap): Összes bilirubin =< 1,5-szerese a normál felső határának (ULN), a következő kivétellel: 1) ismert Gilbert-kórban szenvedő betegek, akiknél a szérum bilirubinszintje =< 3 x ULN regisztrálható
• Az első vizsgálati kezelést megelőző 14 napon belül (1. ciklus, 1. nap): Aszpartát-aminotranszferáz (AST) és alanin-aminotranszferáz (ALT) = < 2,5 x ULN, kivéve: 1) dokumentált májmetasztázisokkal rendelkező betegek: AST és/ vagy ALT =< 5 x ULN
• Az első vizsgálati kezelést megelőző 14 napon belül (1. ciklus, 1. nap): Alkáli foszfatáz =< 2,5 x ULN, a következő kivétellel: 1) =< 5 x ULN dokumentált májmetasztázisokkal rendelkező betegeknél =< 7 x ULN betegeknél dokumentált csontáttétekkel
• Az első vizsgálati kezelést megelőző 14 napon belül (1. ciklus, 1. nap): Szérum kreatinin = < 1,5 x ULN vagy kreatinin clearance >= 50 ml/perc a Cockcroft-Gault glomeruláris filtrációs ráta becslése alapján
• Az első vizsgálati kezelést megelőző 14 napon belül (1. ciklus, 1. nap): Vizeletmérő pálca proteinuria esetén < 2+, kivéve, ha kimutatható, hogy a 24 órás vizeletfehérje =< 1 g fehérje
• Fogamzóképes korú nőbetegek és fogamzóképes partnerekkel rendelkező férfibetegek esetében (a páciens és/vagy partnere által) bele kell állapodni a fogamzásgátlás rendkívül hatékony formá(k) használatába (azaz olyan, amely alacsony sikertelenségi arányt eredményez [< 1% per év], ha következetesen és helyesen alkalmazzák), és az atezolizumab utolsó adagját követően legalább 12 hónapig folytatni kell a használatát.
• Az Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) teljesítménye 0 és 2 között van
• Nemzetközi normalizált arány (INR) és aktivált parciális thromboplasztin idő (aPTT) = < 1,5 x ULN a vizsgálatba való felvételt megelőző 7 napon belül

Kizárási kritériumok:

• Tünetekkel járó agyi metasztázisok, amelyek azonnali helyi beavatkozást igényelnek, például koponyatómiát vagy sztereotaxiás sugársebészetet (SRS)
• Azok a betegek, akik azonnali sebészeti vagy sugárterápiás beavatkozást igényelnek
• A kortikoszteroid dózisának növelése a vizsgálati gyógyszer első adagjának beadása előtt 7 nappal. Azok a tünetekkel járó betegek is bevonhatók, akik az elmúlt 7 napban stabil vagy csökkenő kortikoszteroidot szedtek.
• Leptomeningealis betegségben szenvedő betegek
• bármely jóváhagyott rákellenes terápia, beleértve a kemoterápiát és a hormonterápiát a vizsgálati kezelés megkezdése előtt 3 héten belül; a következők azonban megengedettek: a) Hormonpótló terápia vagy orális fogamzásgátlók b) Gyógynövényes terápia > 1 héttel az 1. ciklus előtt, 1. nap (a rákellenes terápiának szánt gyógynövényes kezelést az 1. ciklus előtt legalább 1 héttel meg kell szakítani 1)
• Jelenlegi, közelmúltbeli (a vizsgálat első infúzióját követő 3 héten belül) vagy tervezett részvétel egy kísérleti gyógyszervizsgálatban, amely nem a Genentech által támogatott bevacizumab rákvizsgálat
• A korábbi rákellenes kezelésből származó nemkívánatos események (AE), amelyek nem szűntek meg =<1-es fokozatra, kivéve az alopeciát
• Biszfoszfonát terápia tünetekkel járó hiperkalcémia esetén a) A biszfoszfonát terápia egyéb okokból (pl. csontmetasztázis vagy osteoporosis) megengedett
• Klinikailag jelentős májbetegség, beleértve az aktív vírusos, alkoholos vagy egyéb hepatitist; cirrózis; Kövér máj; és öröklött májbetegség. Akut leukémiában, akcelerált/blast fázisú krónikus mielogén leukémiában, krónikus limfocitás leukémiában, Burkitt limfómában, plazmasejtes leukémiában vagy nem szekréciós mielómában szenvedő betegek
• Terhes, szoptató vagy szoptató betegek
• Kínai hörcsög petefészek sejttermékeivel vagy más rekombináns humán antitestekkel szembeni ismert túlérzékenység
• Másodlagos MRI-vizsgálat képtelensége: a) fém b) klausztrofóbia c) gadolínium kontraszt allergia
• Korábbi sugárkezelés az elmúlt 14 napban
• Képtelenség betartani a tanulmányi és nyomon követési eljárásokat
• Az anamnézisben szereplő autoimmun betegség, beleértve, de nem kizárólagosan a szisztémás lupus erythematosust, a rheumatoid arthritist, a gyulladásos bélbetegséget, az antifoszfolipid szindrómával összefüggő vaszkuláris trombózist, a Wegener-granulomatózist, a Sjogren-szindrómát, a Bell-bénulást, a Guillain-Barre-szindrómát, a sclerosis multiplexet, az autoimmun pajzsmirigy-gyulladást , vagy glomerulonephritis a) Azok a betegek jöhetnek szóba, akiknek a kórtörténetében autoimmun hypothyreosis szerepel, és stabil dózisú pajzsmirigypótló hormont kaptak. b) Kontrollált 1-es típusú diabetes mellitusban szenvedő betegek, akik stabil inzulinkezelést kapnak, jogosultak lehetnek. c) Ekcémában, pikkelysömörben, lichen simplex krónikus vitiligoban szenvedő betegek csak bőrgyógyászati ​​megnyilvánulásokkal (pl. arthritis psoriaticában szenvedő betegek kizárva) engedélyezettek, feltéve, hogy megfelelnek a következő feltételeknek: A pikkelysömörben szenvedő betegeknek szemészeti vizsgálaton kell részt venniük a kizárás érdekében. szemészeti megnyilvánulások; a bőrkiütésnek a testfelület (BSA) kevesebb mint 10%-át kell fednie
• A betegség a kiinduláskor jól kontrollált, és csak alacsony hatású helyi szteroidokra van szükség (pl. hidrokortizon 2,5%, hidrokortizon-butirát 0,1%, fluocinolon 0,01%, dezonid 0,05%, alklometazon-dipropionát 0,05%) (az elmúlt 12 hónapon belül nem fordult elő akut súlyosbodás). nem igényel psoralen plusz ultraibolya A sugárzást [PUVA], metotrexátot, retinoidokat, biológiai anyagokat, orális kalcineurin inhibitorokat; nagy hatásfokú vagy orális szteroidokat)
• Az anamnézisben szereplő idiopátiás tüdőfibrózis, tüdőgyulladás (beleértve a gyógyszer okozta), szerveződő tüdőgyulladás (azaz bronchiolitis obliterans, kriptogén szerveződő tüdőgyulladás stb.), vagy aktív tüdőgyulladásra utaló jelek a mellkasi komputertomográfiás (CT) szűrés során a) a kórelőzményben szereplő besugárzásos tüdőgyulladás a sugárzási mező (fibrózis) megengedett
• Bármilyen egyéb betegség, anyagcserezavar, fizikális vizsgálati lelet vagy klinikai laboratóriumi lelet, amely olyan betegség vagy állapot alapos gyanúját veti fel, amely ellenjavallt egy vizsgált gyógyszer alkalmazását, vagy amely befolyásolhatja az eredmények értelmezését, vagy a beteget nagy kockázatnak teheti ki a kezelési szövődmények miatt.
• Humán immunhiány vírus (HIV) fertőzés vagy aktív hepatitis B (krónikus vagy akut) vagy hepatitis C fertőzés a kórtörténetben; a) Azok a betegek, akiknél korábban vagy megszűnt a hepatitis B fertőzés (a definíció szerint negatív hepatitis B felületi antigén [HBsAg] teszt és pozitív anti-HBc [antitest a hepatitis B core antigén] ellenanyag teszttel rendelkezik) alkalmasak; b) A hepatitis C vírus (HCV) ellenanyagra pozitív betegek csak akkor jogosultak, ha a polimeráz láncreakció (PCR) negatív a HCV ribonukleinsavra (RNS)
• Aktív tuberkulózis
• Súlyos fertőzések az 1. ciklust megelőző 4 héten belül, az 1. napon, beleértve, de nem kizárólagosan a fertőzés szövődményei, bakterémia vagy súlyos tüdőgyulladás miatti kórházi kezelést
• A fertőzés jelei vagy tünetei az 1. ciklust megelőző 2 héten belül, az 1. napon
• Élő, legyengített vakcina beadása az 1. ciklus 1. napja előtt 4 héten belül, vagy annak feltételezése, hogy ilyen élő, legyengített vakcinára lesz szükség a vizsgálat során a) Az influenza elleni védőoltást csak az influenza szezonban szabad beadni (körülbelül októbertől márciusig). A betegek nem kaphatnak élő, legyengített influenza vakcinát (pl. FluMist) az 1. ciklust megelőző 4 héten belül, az 1. napon vagy a vizsgálat során bármikor
• A vizsgált betegségtől eltérő rosszindulatú daganatok az 1. ciklus 1. napját megelőző 5 éven belül, kivéve azokat, amelyeknél elhanyagolható az áttétképződés vagy a halálozás kockázata, és várható gyógyulási eredménnyel (például megfelelően kezelt in situ méhnyakrák, bazális ill. laphámsejtes bőrrák, gyógyító szándékkal sebészileg kezelt lokalizált prosztatarák vagy gyógyító szándékkal sebészileg in situ kezelt ductalis karcinóma), vagy a szokásos gondozási kezelésnek megfelelően aktív felügyelet alatt áll (pl. krónikus limfocitás leukémia Rai Stage 0, prosztatarák Gleasonnal pontszám = < 6, és prosztata-specifikus antigén [PSA] = < 10 mg/ml stb.)
• Ismert túlérzékenység a bevacizumab, atezolizumab vagy kobimetinib bármely összetevőjével szemben
• A várható élettartam kevesebb, mint 12 hét
• (Atezolizumabbal kapcsolatos kizárás) Előzetes kezelés anti-PD-1 vagy anti-PD-L1 terápiás antitesttel vagy útvonalat célzó ágensekkel a) Azok a betegek, akik korábban anti-CTLA-4 kezelésben részesültek, bevonhatók, feltéve, hogy a következő követelmények: met: Minimum 12 héttel az első anti-CTLA-4 adagtól és több mint 6 héttel az utolsó adagtól számítva. Az anamnézisben nem szerepelt súlyos, immunrendszerrel összefüggő mellékhatások az anti-CTLA 4-től (National Cancer Institute [NCI] Common Terminology Criteria for Adverse Events [CTCAE] Grade 3 and 4). függetlenül a BRAF státuszától.
• (Atezolizumabbal kapcsolatos kizárás) Kezelés szisztémás immunstimuláló szerekkel (beleértve, de nem kizárólagosan az interferont [IFN]-(alfát) vagy az interleukint [IL]-2-t) a gyógyszer 6 héten vagy öt felezési idején belül (amelyik rövidebb) az 1. ciklushoz, 1. nap
• (Atezolizumabbal kapcsolatos kizárás) Kezelés vizsgálati szerrel az 1. ciklust megelőző 4 héten belül, az 1. napon (vagy a vizsgálati készítmény öt felezési idején belül, attól függően, hogy melyik a hosszabb)
• (Atezolizumabbal kapcsolatos kizárás) Kezelés szisztémás immunszuppresszív gyógyszerekkel (beleértve, de nem kizárólagosan a prednizont, a ciklofoszfamidot, az azatioprint, a metotrexátot, a talidomidot és a tumor nekrózis faktor [anti-TNF] szereket) az 1. ciklus 1. napját megelőző 2 héten belül a) Azok a betegek, akik akut, alacsony dózisú, szisztémás immunszuppresszív gyógyszert kaptak (pl. egyszeri adag dexametazon hányingerre), besorolhatók. b) Inhalációs kortikoszteroidok és mineralokortikoidok (pl. fludrokortizon) alkalmazása ortosztatikus hipotenzióban vagy mellékvesekéreg-elégtelenségben szenvedő betegeknél megengedett
• (Atezolizumabbal kapcsolatos kizárás) Súlyos allergiás, anafilaxiás vagy egyéb túlérzékenységi reakciók a kórtörténetben kiméra vagy humanizált antitestekkel vagy fúziós fehérjékkel szemben
• (Atezolizumabbal kapcsolatos kizárás) Olyan betegek, akik korábban allogén csontvelő- vagy szilárd szervátültetésen estek át
• (Bevacizumabbal kapcsolatos kizárás) Nem megfelelően kontrollált magas vérnyomás (a szisztolés vérnyomás > 150 Hgmm és/vagy a diasztolés vérnyomás > 100 Hgmm)
• (Bevacizumabbal kapcsolatos kizárás) Korábbi hypertoniás krízis vagy hypertoniás encephalopathia a kórtörténetében
• (Bevacizumabbal kapcsolatos kizárás) Klinikailag jelentős (i.e. aktív) szív- és érrendszeri betegségek, például cerebrovaszkuláris balesetek = < 6 hónappal a vizsgálatba való felvétel előtt, szívinfarktus = < 6 hónappal a vizsgálatba való felvétel előtt, instabil angina, II. fokozatú vagy annál nagyobb pangásos szívelégtelenség vagy súlyos szívritmuszavar, amelyet gyógyszeres kezelés nem szabályozott vagy potenciálisan zavaró protokoll kezeléssel
• (Bevacizumabbal kapcsolatos kizárás) Központi idegrendszeri (CNS) betegség (pl. görcsrohamok) nem kapcsolódnak a rákhoz, hacsak nem kezelik megfelelően standard orvosi terápiával
• (Bevacizumabbal kapcsolatos kizárás) Jelentős érbetegség (pl. aorta aneurizma, műtéti javítást igénylő vagy közelmúltbeli perifériás artériás trombózis) a vizsgálatba való felvételt megelőző 6 hónapon belül
• (Bevacizumabbal kapcsolatos kizárás) Bármely korábbi vénás thromboembolia > NCI CTCAE 3. fokozat
• (Bevacizumabbal kapcsolatos kizárás) Vérvérzés anamnézisében (>= 1/2 teáskanál élénkvörös vér epizódonként) a vizsgálatba való beiratkozást követő 1 hónapon belül bármely daganattípus esetén
• (Bevacizumabbal kapcsolatos kizárás) Vérzéses diathesis vagy jelentős koagulopátia bizonyítéka (terápiás véralvadásgátló hiányában)
• (Bevacizumabbal kapcsolatos kizárás) Aszpirin (> 325 mg/nap), klopidogrél (> 75 mg/nap) jelenlegi vagy közelmúltbeli (a vizsgálatba való felvételt követő 10 napon belül) vagy jelenlegi vagy közelmúltbeli (az első adag beadását megelőző 10 napon belül) bevacizumab) terápiás orális vagy parenterális antikoagulánsok vagy trombolitikus szerek terápiás célú alkalmazása Megjegyzés: A teljes dózisú orális vagy parenterális antikoagulánsok alkalmazása a vizsgálatba való beiratkozás időpontjában legalább két hétig NEM megengedett. Az antikoagulánsok profilaktikus alkalmazása NEM megengedett

• (Bevacizumabbal kapcsolatos kizárás) Sebészeti beavatkozás (beleértve a nyílt biopsziát, a műtéti reszekciót, a sebrevíziót vagy bármely más nagyobb műtétet, amely a testüregbe való bejutással jár) vagy jelentős traumás sérülés a vizsgálatba való felvételt megelőző 28 napon belül, vagy a nagyobb sebészeti beavatkozás szükségességének előrejelzése eljárást a vizsgálat során. Agydaganatos betegeknél a koponya- vagy koponyaűri biopsziás helyeket megfelelően meg kell gyógyítani; vízelvezetéstől vagy cellulitisztől mentes, és a mögöttes koponyaplasztikának sértetlennek kell lennie a vizsgálatba való beiratkozáskor.

  • Hasi fisztula vagy gyomor-bélrendszeri perforáció az anamnézisben az első vizsgálati kezelést megelőző 6 hónapon belül Súlyos, nem gyógyuló seb, aktív fekély vagy kezeletlen csonttörés (Adjuváns vizsgálatok: a csonttöréseket meg kell gyógyulni)
  • Proteinuria, amint azt a UPC arány >= 1,0 a szűréskor

A kobimetinibbel kapcsolatos kizárási kritériumok:

• A gyógyszerek lenyelésének képtelensége
• Felszívódási zavar, amely megváltoztatja a beadott gyógyszerek felszívódását
• Szemészeti melanoma
• A bal kamrai ejekciós frakció (LVEF) a normál intézeti alsó határa alatt van, ill
• Rendellenes elektrokardiogram (EKG) anamnézisében vagy jelenléte, amely a vizsgáló véleménye szerint klinikailag jelentős, beleértve a teljes bal oldali köteg-elágazás-blokkot, a második vagy harmadik fokú szívblokkot vagy a korábbi szívinfarktus bizonyítékait.

• Azokat a betegeket, akik megfelelnek a szembetegséggel kapcsolatos alábbi kizárási kritériumok bármelyikének, kizárják a vizsgálatból:

  • A szemtoxicitás ismert kockázati tényezői, amelyek a következők bármelyikéből állnak:
  • Serous retinopathia története
  • Retina véna elzáródása (RVO)
  • Folyamatos savós retinopátia vagy RVO bizonyítéka a szűréskor