Ибрутиниб, флударабин и пембролизумаб при высоком риске или рецидивирующем/рефрактерном хроническом лимфолейкозе/малой лимфоцитарной лимфоме

• КРИТЕРИИ ВКЛЮЧЕНИЯ:
• Мужчины и женщины с гистологически подтвержденным ХЛЛ или СЛЛ

• Активное заболевание, определяемое хотя бы одним из следующих критериев консенсуса IWCLL:

  • Потеря веса больше или равна 10% в течение предыдущих 6 месяцев.
  • Экстремальная усталость.
  • Лихорадка выше 100,5 градусов по Фаренгейту в течение более или равной 2 неделям без признаков инфекции.
  • Ночная потливость в течение более одного месяца без признаков инфекции.
  • Признаки прогрессирующей недостаточности костного мозга, проявляющиеся развитием или ухудшением анемии и/или тромбоцитопении.
  • Массивная или прогрессирующая спленомегалия.
  • Массивные узлы или скопления или прогрессирующая лимфаденопатия.
  • Прогрессирующий лимфоцитоз с увеличением > 50% за 2-месячный период или ожидаемое время удвоения менее 6 месяцев.

• Заболевание высокого риска, определяемое при наличии хотя бы одного из следующих трех критериев:

  • Рецидивирующий и/или рефрактерный ХЛЛ/СЛЛ. Исключением являются пациенты с мутированным IGHV и изолированной делецией 13q. Эти пациенты не считаются относящимися к группе высокого риска только на основании предшествующего лечения и будут исключены из исследования.

  • Наличие мутаций высокого риска, обнаруженных с помощью FISH или целевого секвенирования, независимо от предшествующего статуса лечения.

    • FISH: делеция 17p (или TP53), сложная цитогенетика (3 и более аномалий)
    • Целевое секвенирование: мутация TP53 или NOTCH1. Патологические мутации, возникающие в кодирующих областях, считаются релевантными мутациями.
  • ХЛЛ или СЛЛ с трансформацией заболевания клетками, подобными Ходжкину, независимо от предшествующего статуса лечения.
• Статус эффективности Восточной кооперативной онкологической группы (ECOG) меньше или равен 1.
• Адекватная функция органа согласно протоколу исследования.
• Согласие на использование приемлемых методов контрацепции во время исследования и в течение 90 дней после приема последней дозы исследуемого препарата, если женщина ведет активную половую жизнь и способна иметь детей.
• Желание и способность участвовать во всех необходимых оценках и процедурах в этом протоколе исследования, включая проглатывание капсул без затруднений.
• Способность понять цель и риски исследования и предоставить подписанное и датированное информированное согласие и разрешение на использование защищенной медицинской информации.
• Лица старше или равные 18 лет

КРИТЕРИЙ ИСКЛЮЧЕНИЯ:

• Трансформация ХЛЛ в лимфомы, отличные от лимфом с ходжкин-подобными клетками.
• В настоящее время получает или ранее принимал участие в приеме исследуемого агента в течение 4 недель до исследуемого лечения.
• В настоящее время получает или ранее получал моноклональные антитела, иммуномодулирующую терапию, химиотерапию, лучевую или радиоиммунотерапию в течение 4 недель до исследуемого лечения или не оправился от негематологических побочных эффектов из-за ранее введенного агента.
• Серьезная операция в течение 4 недель после первой дозы исследуемого препарата
• В настоящее время получает системную стероидную терапию (т. преднизон) или любую другую форму иммуносупрессивной терапии в течение 7 дней до первой дозы пробного лечения.
• Предшествующая терапия ингибитором BTK, анти-PD-1, анти-PD-L1 или анти-PD-L2 агентом.
• Активное аутоиммунное заболевание, которое требовало системного лечения в течение последних 2 лет (например, с использованием средств, модифицирующих заболевание, кортикостероидов или иммунодепрессантов). Заместительная терапия (например, тироксин, инсулин или физиологическая заместительная терапия кортикостероидами при надпочечниковой или гипофизарной недостаточности и т. д.) не считается формой системного лечения.
• Известное дополнительное злокачественное новообразование, которое прогрессирует или требует активного лечения.
• Известный анамнез или любые признаки активного неинфекционного пневмонита, требующего применения стероидов.
• Известные нарушения свертываемости крови (например, болезнь фон Виллебранда или гемофилия).
• Известная ВИЧ-инфекция
• Активная инфекция гепатита В или гепатита С.
• Недавняя известная активная инфекция, требующая системной терапии, которая была завершена менее чем за 14 дней до приема первой дозы исследуемого препарата.
• Известный анамнез активного туберкулеза.
• Любая неконтролируемая активная системная инфекция.
• Известная гиперчувствительность к ибрутинибу, флударабину или пембролизумабу.
• Требуется одновременная антикоагулянтная терапия кумадином (варфарином) или другими антагонистами витамина К.
• Синдром мальабсорбции, заболевание, значительно влияющее на функцию желудочно-кишечного тракта, или резекция желудка или тонкой кишки, или язвенный колит, симптоматическое воспалительное заболевание кишечника или частичная или полная кишечная непроходимость
• История инсульта или внутричерепного кровоизлияния в течение 6 месяцев до первой дозы исследуемого препарата
• Субъекты, которые получали сильный ингибитор цитохрома P450 (CYP) 3A в течение 7 дней до первой дозы ибрутиниба, или субъекты, которым требуется продолжительное лечение сильным ингибитором CYP3A.
• Текущее активное, клинически значимое сердечно-сосудистое заболевание, включая неконтролируемые или симптоматические аритмии, застойную сердечную недостаточность класса 3 или 4 по функциональной классификации Нью-Йоркской кардиологической ассоциации или инфаркт миокарда, нестабильная стенокардия или острый коронарный синдром в анамнезе в течение 6 месяцев после скрининга.
• Опасное для жизни заболевание, заболевание или дисфункция системы органов, которые, по мнению исследователя, могут поставить под угрозу безопасность субъекта, повлиять на всасывание или метаболизм ибрутиниба и флударабина или поставить результаты исследования под неоправданный риск
• Женщины-пациенты, которые в настоящее время беременны или не желают использовать приемлемые методы контрацепции или воздерживаются от беременности, если имеют детородный потенциал или в настоящее время кормят грудью. Пациенты мужского пола, которые не желают следовать требованиям контрацепции, описанным в этом протоколе.
• Психическое заболевание/социальные ситуации, которые ограничивают способность пациента терпеть и/или соблюдать требования исследования.
• Не в состоянии понять исследовательский характер исследования или дать информированное согласие.
• В настоящее время активная, клинически значимая печеночная недостаточность класса В или С по Чайлд-Пью по классификации Чайлд-Пью.
• Вакцинированы живыми аттенуированными вакцинами в течение 4 недель после введения первой дозы исследуемого препарата.