Ibrutinib, fludarabina y pembrolizumab en leucemia linfocítica crónica/linfoma linfocítico pequeño de alto riesgo o recidivante/refractario

• CRITERIOS DE INCLUSIÓN:
• Hombres y mujeres con CLL o SLL histológicamente confirmados

• Enfermedad activa definida por al menos uno de los siguientes criterios de consenso IWCLL:

  • Pérdida de peso mayor o igual al 10% en los últimos 6 meses.
  • Fatiga extrema.
  • Fiebre de más de 100.5 grados F por más o igual a 2 semanas sin evidencia de infección.
  • Sudores nocturnos durante más de un mes sin evidencia de infección.
  • Evidencia de insuficiencia medular progresiva manifestada por el desarrollo o empeoramiento de anemia y/o trombocitopenia.
  • Esplenomegalia masiva o progresiva.
  • Nódulos o racimos masivos o linfadenopatía progresiva.
  • Linfocitosis progresiva con un aumento de >50% durante un período de 2 meses, o un tiempo de duplicación anticipado de menos de 6 meses.

• Enfermedad de alto riesgo definida por cumplir al menos uno de los siguientes tres criterios:

  • LLC/SLL recidivante y/o refractario. Las excepciones son los pacientes con IGHV mutado y deleción 13q aislada. Estos pacientes no se consideran de alto riesgo solo por el historial de tratamiento previo y serán excluidos del ensayo.

  • Presencia de mutaciones de alto riesgo detectadas por FISH o secuenciación dirigida, independientemente del estado de los tratamientos previos.

    • FISH: deleción 17p (o TP53), citogenética compleja (3 o más anomalías)
    • Secuenciación dirigida: mutación TP53 o NOTCH1. Las mutaciones patológicas que ocurren en las regiones codificantes se aceptan como mutaciones relevantes.
  • CLL o SLL con transformación de la enfermedad con células tipo Hodgkin independientemente del estado de tratamiento previo.
• Estado funcional del Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) menor o igual a 1.
• Función adecuada del órgano según lo definido por el protocolo del estudio.
• Acuerdo para usar métodos anticonceptivos aceptables durante el estudio y durante 90 días después de la última dosis del fármaco del estudio si es sexualmente activa y puede tener o engendrar hijos.
• Dispuesto y capaz de participar en todas las evaluaciones y procedimientos requeridos en este protocolo de estudio, incluida la deglución de cápsulas sin dificultad.
• Capacidad para comprender el propósito y los riesgos del estudio y proporcionar un consentimiento informado firmado y fechado y una autorización para usar la información de salud protegida.
• Personas físicas mayores o iguales a 18 años

CRITERIO DE EXCLUSIÓN:

• Transformación de CLL en linfomas distintos a los de células tipo Hodgkin.
• Actualmente recibe o participó previamente para recibir un agente en investigación dentro de las 4 semanas anteriores al tratamiento del estudio.
• Recibe actualmente o recibió previamente anticuerpos monoclonales, terapia inmunomoduladora, quimioterapia, radiación o radioinmunoterapia dentro de las 4 semanas anteriores al tratamiento del estudio, o no se ha recuperado de eventos adversos no hematológicos debido a un agente administrado previamente.
• Cirugía mayor dentro de las 4 semanas posteriores a la primera dosis del fármaco del estudio
• Actualmente recibe terapia con esteroides sistémicos (es decir, prednisona) o cualquier otra forma de terapia inmunosupresora dentro de los 7 días anteriores a la primera dosis del tratamiento de prueba.
• Terapia previa con inhibidor de BTK, agente anti-PD-1, anti-PD-L1 o anti-PD-L2.
• Enfermedad autoinmune activa que ha requerido tratamiento sistémico en los últimos 2 años (es decir, con el uso de agentes modificadores de la enfermedad, corticosteroides o fármacos inmunosupresores). La terapia de reemplazo (p. ej., tiroxina, insulina o terapia de reemplazo con corticosteroides fisiológicos para la insuficiencia suprarrenal o pituitaria, etc.) no se considera una forma de tratamiento sistémico.
• Neoplasia maligna adicional conocida que está progresando o requiere tratamiento activo.
• Antecedentes conocidos o evidencia de neumonitis no infecciosa activa que requirió esteroides.
• Trastornos hemorrágicos conocidos (es decir, enfermedad de von Willebrand o hemofilia).
• Infección por VIH conocida
• Infección activa por hepatitis B o hepatitis C.
• Infección activa conocida reciente que requiere tratamiento sistémico que se completó menos o igual a 14 días antes de la primera dosis del fármaco del estudio.
• Antecedentes conocidos de tuberculosis activa.
• Cualquier infección sistémica activa no controlada.
• Hipersensibilidad conocida a ibrutinib, fludarabina o pembrolizumab.
• Requiere anticoagulación concomitante con Coumadin (warfarina) u otros antagonistas de la vitamina K.
• Síndrome de malabsorción, enfermedad que afecta significativamente la función gastrointestinal o resección del estómago o del intestino delgado o colitis ulcerosa, enfermedad inflamatoria intestinal sintomática u obstrucción intestinal parcial o completa
• Antecedentes de accidente cerebrovascular o hemorragia intracraneal en los 6 meses anteriores a la primera dosis del fármaco del estudio
• Sujetos que recibieron un inhibidor potente del citocromo P450 (CYP) 3A en los 7 días anteriores a la primera dosis de ibrutinib o sujetos que requieren tratamiento continuo con un inhibidor potente del CYP3A
• Enfermedad cardiovascular actualmente activa y clínicamente significativa, incluidas arritmias no controladas o sintomáticas, insuficiencia cardíaca congestiva de clase 3 o 4 según la definición de la clasificación funcional de la Asociación del Corazón de Nueva York, o antecedentes de infarto de miocardio, angina inestable o síndrome coronario agudo dentro de los 6 meses previos a la selección.
• Enfermedad potencialmente mortal, afección médica o disfunción de un sistema orgánico que, en opinión del investigador, podría comprometer la seguridad del sujeto, interferir con la absorción o el metabolismo de ibrutinib y fludarabina, o poner en riesgo indebido los resultados del estudio.
• Pacientes mujeres que actualmente están embarazadas, o que no desean usar métodos anticonceptivos aceptables o que se abstienen de quedar embarazadas si están en edad fértil o están amamantando. Pacientes masculinos que no estén dispuestos a seguir los requisitos de anticoncepción descritos en este protocolo.
• Enfermedad psiquiátrica/situaciones sociales que limitarían la capacidad del paciente para tolerar y/o cumplir con los requisitos del estudio.
• Incapaz de comprender la naturaleza de investigación del estudio o de dar su consentimiento informado.
• Insuficiencia hepática actualmente activa, clínicamente significativa Child-Pugh clase B o C según la clasificación de Child Pugh.
• Vacunados con vacunas vivas atenuadas dentro de las 4 semanas posteriores a la primera dosis del fármaco del estudio.