Ibrutinib, fludarabine et pembrolizumab dans le traitement de la leucémie lymphoïde chronique à haut risque ou récidivante/réfractaire/petit lymphome lymphocytaire

• CRITÈRE D'INTÉGRATION:
• Hommes et femmes atteints de LLC ou de LLC histologiquement confirmées

• Maladie active telle que définie par au moins un des critères de consensus IWCLL suivants :

  • Perte de poids supérieure ou égale à 10 % au cours des 6 derniers mois.
  • Fatigue extreme.
  • Fièvres supérieures à 100,5 °F pendant plus de ou égales à 2 semaines sans signe d'infection.
  • Sueurs nocturnes pendant plus d'un mois sans signe d'infection.
  • Preuve d'insuffisance médullaire progressive se manifestant par le développement ou l'aggravation d'une anémie et/ou d'une thrombocytopénie.
  • Splénomégalie massive ou progressive.
  • Ganglions massifs ou grappes ou lymphadénopathie progressive.
  • Lymphocytose progressive avec une augmentation de > 50 % sur une période de 2 mois, ou un temps de doublement prévu de moins de 6 mois.

• Maladie à haut risque définie par la satisfaction d'au moins un des trois critères suivants :

  • LLC/SLL récidivante et/ou réfractaire. Les exceptions sont les patients avec IGHV muté et délétion 13q isolée. Ces patients ne sont pas considérés comme à haut risque par les seuls antécédents de traitement et seront exclus de l'essai.

  • Présence de mutations à haut risque détectées par FISH ou séquençage ciblé, quel que soit le statut des traitements antérieurs.

    • FISH : délétion 17p (ou TP53), cytogénétique complexe (3 anomalies ou plus)
    • Séquençage ciblé : mutation TP53 ou NOTCH1. Les mutations pathologiques se produisant au niveau des régions codantes sont acceptées comme des mutations pertinentes.
  • LLC ou SLL avec transformation de la maladie avec des cellules de type Hodgkin, quel que soit le statut de traitement antérieur.
• Statut de performance de l'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) inférieur ou égal à 1.
• Fonction organique adéquate telle que définie par le protocole d'étude.
• Acceptation d'utiliser des méthodes de contraception acceptables pendant l'étude et pendant 90 jours après la dernière dose du médicament à l'étude si sexuellement active et capable de porter ou d'engendrer des enfants.
• Volonté et capable de participer à toutes les évaluations et procédures requises dans ce protocole d'étude, y compris avaler des gélules sans difficulté.
• Capacité à comprendre le but et les risques de l'étude et à fournir un consentement éclairé signé et daté et une autorisation d'utiliser des informations de santé protégées.
• Individus âgés de 18 ans ou plus

CRITÈRE D'EXCLUSION:

• Transformation de la LLC en lymphomes autres que ceux à cellules de type Hodgkin.
• Recevez actuellement ou avez déjà participé à recevoir un agent expérimental dans les 4 semaines précédant le traitement de l'étude.
• Recevant actuellement ou ayant reçu des anticorps monoclonaux, une thérapie immunomodulatrice, une chimiothérapie, une radiothérapie ou une radioimmunothérapie dans les 4 semaines précédant le traitement à l'étude, ou n'a pas récupéré d'événements indésirables non hématologiques dus à un agent précédemment administré.
• Chirurgie majeure dans les 4 semaines suivant la première dose du médicament à l'étude
• Recevant actuellement une corticothérapie systémique (c.-à-d. prednisone) ou toute autre forme de traitement immunosuppresseur dans les 7 jours précédant la première dose du traitement d'essai.
• Traitement antérieur avec un inhibiteur de la BTK, un agent anti-PD-1, anti-PD-L1 ou anti-PD-L2.
• Maladie auto-immune active qui a nécessité un traitement systémique au cours des 2 dernières années (c'est-à-dire avec l'utilisation d'agents modificateurs de la maladie, de corticostéroïdes ou de médicaments immunosuppresseurs). La thérapie de remplacement (par exemple, la thyroxine, l'insuline ou la corticothérapie substitutive physiologique pour l'insuffisance surrénalienne ou hypophysaire, etc.) n'est pas considérée comme une forme de traitement systémique.
• Malignité supplémentaire connue qui progresse ou nécessite un traitement actif.
• Antécédents connus ou signes de pneumonie active non infectieuse nécessitant des stéroïdes.
• Troubles hémorragiques connus (c.-à-d. maladie de von Willebrand ou hémophilie).
• Infection à VIH connue
• Infection active par l'hépatite B ou l'hépatite C.
• Infection active connue récente nécessitant un traitement systémique terminé moins de 14 jours ou moins avant la première dose du médicament à l'étude.
• Antécédents connus de tuberculose active.
• Toute infection systémique active non contrôlée.
• Hypersensibilité connue à l'ibrutinib, la fludarabine ou le pembrolizumab.
• Nécessite une anticoagulation concomitante avec Coumadin (warfarine) ou d'autres antagonistes de la vitamine K.
• Syndrome de malabsorption, maladie affectant de manière significative la fonction gastro-intestinale, ou résection de l'estomac ou de l'intestin grêle ou colite ulcéreuse, maladie intestinale inflammatoire symptomatique ou occlusion intestinale partielle ou complète
• Antécédents d'accident vasculaire cérébral ou d'hémorragie intracrânienne dans les 6 mois précédant la première dose du médicament à l'étude
• Sujets ayant reçu un inhibiteur puissant du cytochrome P450 (CYP) 3A dans les 7 jours précédant la première dose d'ibrutinib ou sujets nécessitant un traitement continu avec un inhibiteur puissant du CYP3A
• Maladie cardiovasculaire actuellement active et cliniquement significative, y compris arythmies non contrôlées ou symptomatiques, insuffisance cardiaque congestive de classe 3 ou 4 telle que définie par la classification fonctionnelle de la New York Heart Association, ou antécédents d'infarctus du myocarde, d'angor instable ou de syndrome coronarien aigu dans les 6 mois suivant le dépistage.
• Maladie potentiellement mortelle, condition médicale ou dysfonctionnement du système organique qui, de l'avis de l'investigateur, pourrait compromettre la sécurité du sujet, interférer avec l'absorption ou le métabolisme de l'ibrutinib et de la fludarabine, ou mettre les résultats de l'étude à un risque indu
• Les patientes qui sont actuellement enceintes ou qui refusent d'utiliser des méthodes de contraception acceptables ou qui s'abstiennent de tomber enceintes si elles sont en âge de procréer ou qui allaitent actuellement. Patients de sexe masculin qui ne veulent pas suivre les exigences en matière de contraception décrites dans ce protocole.
• Maladie psychiatrique/situations sociales qui limiteraient la capacité du patient à tolérer et/ou à se conformer aux exigences de l'étude.
• Incapable de comprendre la nature expérimentale de l'étude ou de donner un consentement éclairé.
• Insuffisance hépatique actuellement active, cliniquement significative de classe Child-Pugh B ou C selon la classification de Child Pugh.
• Vacciné avec des vaccins vivants atténués dans les 4 semaines suivant la première dose du médicament à l'étude.