Ibrutinib, Fludarabin og Pembrolizumab ved højrisiko eller recidiverende/refraktær kronisk lymfatisk leukæmi/lille lymfatisk lymfom

• INKLUSIONSKRITERIER:
• Mænd og kvinder med histologisk bekræftet CLL eller SLL

• Aktiv sygdom som defineret af mindst et af følgende IWCLL-konsensuskriterier:

  • Vægttab større end eller lig med 10 % inden for de foregående 6 måneder.
  • Ekstrem træthed.
  • Feber på mere end 100,5 grader F i mere end eller lig med 2 uger uden tegn på infektion.
  • Nattesved i mere end en måned uden tegn på infektion.
  • Tegn på progressiv marvsvigt som manifesteret ved udvikling af eller forværring af anæmi og/eller trombocytopeni.
  • Massiv eller progressiv splenomegali.
  • Massive noder eller klynger eller progressiv lymfadenopati.
  • Progressiv lymfocytose med en stigning på >50 % over en 2-måneders periode eller en forventet fordoblingstid på mindre end 6 måneder.

• Højrisikosygdom defineret ved at opfylde mindst et af følgende tre kriterier:

  • Recidiverende og/eller refraktær CLL/SLL. Undtagelser er patienter med muteret IGHV og isoleret 13q deletion. Disse patienter anses ikke for at være højrisiko alene ud fra tidligere behandlingshistorie og vil blive udelukket fra forsøget.

  • Tilstedeværelse af højrisikomutationer påvist af FISH eller målrettet sekventering, uanset tidligere behandlingsstatus.

    • FISK: deletion 17p (eller TP53), kompleks cytogenetik (3 eller flere abnormiteter)
    • Målrettet sekventering: TP53- eller NOTCH1-mutation. Patologiske mutationer, der forekommer i de kodende regioner, accepteres som relevante mutationer.
  • CLL eller SLL med sygdomstransformation med Hodgkin-lignende celler uanset tidligere behandlingsstatus.
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) præstationsstatus på mindre end eller lig med 1.
• Tilstrækkelig organfunktion som defineret af undersøgelsesprotokollen.
• Aftale om at bruge acceptable præventionsmetoder under undersøgelsen og i 90 dage efter den sidste dosis af undersøgelseslægemidlet, hvis seksuelt aktiv og i stand til at føde eller avle børn.
• Villig og i stand til at deltage i alle nødvendige evalueringer og procedurer i denne undersøgelsesprotokol, herunder at sluge kapsler uden besvær.
• Evne til at forstå formålet med og risiciene ved undersøgelsen og give underskrevet og dateret informeret samtykke og tilladelse til at bruge beskyttede sundhedsoplysninger.
• Personer over eller lig med 18 år

EXKLUSIONSKRITERIER:

• Transformation af CLL til andre lymfomer end dem med Hodgkin-lignende celler.
• Modtager i øjeblikket eller tidligere har deltaget i at modtage et forsøgsmiddel inden for 4 uger før undersøgelsesbehandling.
• Modtager i øjeblikket eller tidligere har modtaget monoklonale antistoffer, immunmodulerende terapi, kemoterapi, stråling eller radioimmunterapi inden for 4 uger før undersøgelsesbehandlingen, eller er ikke kommet sig efter ikke-hæmatologiske bivirkninger på grund af et tidligere administreret middel.
• Større operation inden for 4 uger efter første dosis af undersøgelseslægemidlet
• Modtager i øjeblikket systemisk steroidbehandling (dvs. prednison) eller enhver anden form for immunsuppressiv behandling inden for 7 dage før den første dosis af forsøgsbehandling.
• Tidligere behandling med BTK-hæmmer, anti-PD-1, anti-PD-L1 eller anti-PD-L2-middel.
• Aktiv autoimmun sygdom, der har krævet systemisk behandling inden for de seneste 2 år (dvs. med brug af sygdomsmodificerende midler, kortikosteroider eller immunsuppressive lægemidler). Erstatningsterapi (f.eks. thyroxin, insulin eller fysiologisk kortikosteroiderstatningsterapi for binyre- eller hypofyseinsufficiens osv.) betragtes ikke som en form for systemisk behandling.
• Kendt yderligere malignitet, der skrider frem eller kræver aktiv behandling.
• Kendt historie med eller tegn på aktiv, ikke-infektiøs pneumonitis, der krævede steroider.
• Kendte blødningsforstyrrelser (dvs. von Willebrands sygdom eller hæmofili).
• Kendt HIV-infektion
• Aktiv hepatitis B eller hepatitis C infektion.
• Nylig kendt aktiv infektion, der kræver systemisk behandling, som blev afsluttet mindre end eller lig med 14 dage før den første dosis af undersøgelseslægemidlet.
• Kendt historie om aktiv tuberkulose.
• Enhver ukontrolleret aktiv systemisk infektion.
• Kendt overfølsomhed over for ibrutinib, fludarabin eller pembrolizumab.
• Kræver samtidig antikoagulering med Coumadin (warfarin) eller andre vitamin K-antagonister.
• Malabsorptionssyndrom, sygdom, der signifikant påvirker mave-tarmfunktionen, eller resektion af maven eller tyndtarmen eller colitis ulcerosa, symptomatisk inflammatorisk tarmsygdom eller delvis eller fuldstændig tarmobstruktion
• Anamnese med slagtilfælde eller intrakraniel blødning inden for 6 måneder før den første dosis af undersøgelseslægemidlet
• Forsøgspersoner, der fik en stærk cytokrom P450 (CYP) 3A-hæmmer inden for 7 dage før den første dosis af ibrutinib, eller forsøgspersoner, som kræver kontinuerlig behandling med en stærk CYP3A-hæmmer
• Aktuelt aktiv, klinisk signifikant kardiovaskulær sygdom, herunder ukontrollerede eller symptomatiske arytmier, kongestivt hjertesvigt klasse 3 eller 4 som defineret af New York Heart Association Functional Classification eller en historie med myokardieinfarkt, ustabil angina eller akut koronarsyndrom inden for 6 måneder efter screening.
• Livstruende sygdom, medicinsk tilstand eller dysfunktion i organsystemet, som efter investigatorens mening kan kompromittere forsøgspersonens sikkerhed, forstyrre absorptionen eller metabolismen af ​​ibrutinib og fludarabin eller sætte undersøgelsens resultater i unødig risiko.
• Kvindelige patienter, der i øjeblikket er gravide eller uvillige til at bruge acceptable præventionsmetoder eller afstår fra graviditet, hvis de er i den fødedygtige alder eller i øjeblikket ammer. Mandlige patienter, som ikke er villige til at følge præventionskravene beskrevet i denne protokol.
• Psykiatrisk sygdom/sociale situationer, der ville begrænse patientens evne til at tolerere og/eller overholde studiekrav.
• Ude af stand til at forstå undersøgelsens karakter af undersøgelsen eller give informeret samtykke.
• Aktuelt aktiv, klinisk signifikant leverinsufficiens Child-Pugh klasse B eller C i henhold til Child Pugh-klassifikationen.
• Vaccineret med levende, svækkede vacciner inden for 4 uger efter første dosis af forsøgslægemidlet.