Ibrutinib, Fludarabin und Pembrolizumab bei Hochrisiko- oder rezidivierter/refraktärer chronischer lymphatischer Leukämie/kleinem lymphatischem Lymphom

• EINSCHLUSSKRITERIEN:
• Männer und Frauen mit histologisch bestätigter CLL oder SLL

• Aktive Erkrankung, definiert durch mindestens eines der folgenden IWCLL-Konsenskriterien:

  • Gewichtsverlust größer oder gleich 10 % innerhalb der letzten 6 Monate.
  • Extreme Müdigkeit.
  • Fieber von mehr als 100,5 Grad F für mehr als oder gleich 2 Wochen ohne Anzeichen einer Infektion.
  • Nachtschweiß für mehr als einen Monat ohne Anzeichen einer Infektion.
  • Anzeichen eines fortschreitenden Knochenmarkversagens, manifestiert durch die Entwicklung oder Verschlechterung einer Anämie und/oder Thrombozytopenie.
  • Massive oder fortschreitende Splenomegalie.
  • Massive Knoten oder Cluster oder progressive Lymphadenopathie.
  • Progressive Lymphozytose mit einem Anstieg von >50 % über einen Zeitraum von 2 Monaten oder einer erwarteten Verdopplungszeit von weniger als 6 Monaten.

• Hochrisikoerkrankung, definiert durch Erfüllung mindestens eines der folgenden drei Kriterien:

  • Rezidivierte und/oder refraktäre CLL/SLL. Ausnahmen sind Patienten mit mutiertem IGHV und isolierter 13q-Deletion. Diese Patienten gelten allein aufgrund der Vorbehandlung nicht als Hochrisikopatienten und werden von der Studie ausgeschlossen.

  • Vorhandensein von Mutationen mit hohem Risiko, die durch FISH oder gezielte Sequenzierung nachgewiesen wurden, unabhängig vom vorherigen Behandlungsstatus.

    • FISH: Deletion 17p (oder TP53), komplexe Zytogenetik (3 oder mehr Anomalien)
    • Gezielte Sequenzierung: TP53- oder NOTCH1-Mutation. Pathologische Mutationen, die an den codierenden Regionen auftreten, werden als relevante Mutationen akzeptiert.
  • CLL oder SLL mit Krankheitstransformation mit Hodgkin-ähnlichen Zellen, unabhängig vom vorherigen Behandlungsstatus.
• Leistungsstatus der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) von kleiner oder gleich 1.
• Angemessene Organfunktion im Sinne des Studienprotokolls.
• Zustimmung zur Anwendung akzeptabler Verhütungsmethoden während der Studie und für 90 Tage nach der letzten Dosis des Studienmedikaments, wenn sexuell aktiv und in der Lage, Kinder zu gebären oder zu zeugen.
• Bereit und in der Lage, an allen erforderlichen Bewertungen und Verfahren in diesem Studienprotokoll teilzunehmen, einschließlich des problemlosen Schluckens von Kapseln.
• Fähigkeit, den Zweck und die Risiken der Studie zu verstehen und eine unterzeichnete und datierte Einverständniserklärung und Genehmigung zur Verwendung geschützter Gesundheitsinformationen bereitzustellen.
• Personen ab 18 Jahren

AUSSCHLUSSKRITERIEN:

• Transformation von CLL in andere Lymphome als solche mit Hodgkin-ähnlichen Zellen.
• Derzeit erhalten oder zuvor daran teilgenommen haben, innerhalb von 4 Wochen vor der Studienbehandlung ein Prüfpräparat zu erhalten.
• - Derzeit erhalten oder zuvor monoklonale Antikörper, immunmodulatorische Therapie, Chemotherapie, Bestrahlung oder Radioimmuntherapie innerhalb von 4 Wochen vor der Studienbehandlung erhalten oder sich nicht von nicht-hämatologischen unerwünschten Ereignissen aufgrund eines zuvor verabreichten Mittels erholt haben.
• Größere Operation innerhalb von 4 Wochen nach der ersten Dosis des Studienmedikaments
• Derzeit systemische Steroidtherapie erhalten (d. h. Prednison) oder eine andere Form der immunsuppressiven Therapie innerhalb von 7 Tagen vor der ersten Dosis der Studienbehandlung.
• Vorherige Therapie mit BTK-Inhibitor, Anti-PD-1-, Anti-PD-L1- oder Anti-PD-L2-Mittel.
• Aktive Autoimmunerkrankung, die in den letzten 2 Jahren eine systemische Behandlung erforderte (d. h. unter Verwendung von krankheitsmodifizierenden Mitteln, Kortikosteroiden oder immunsuppressiven Arzneimitteln). Ersatztherapie (z. B. Thyroxin, Insulin oder physiologische Kortikosteroid-Ersatztherapie bei Nebennieren- oder Hypophyseninsuffizienz usw.) wird nicht als Form der systemischen Behandlung betrachtet.
• Bekannte zusätzliche Malignität, die fortschreitet oder eine aktive Behandlung erfordert.
• Bekannte Vorgeschichte oder Anzeichen einer aktiven, nicht infektiösen Pneumonitis, die Steroide erforderte.
• Bekannte Blutungsstörungen (z. B. von-Willebrand-Krankheit oder Hämophilie).
• Bekannte HIV-Infektion
• Aktive Hepatitis-B- oder Hepatitis-C-Infektion.
• Kürzlich bekannte aktive Infektion, die eine systemische Therapie erfordert, die weniger als oder gleich 14 Tage vor der ersten Dosis des Studienmedikaments abgeschlossen wurde.
• Bekannte Vorgeschichte einer aktiven Tuberkulose.
• Jede unkontrollierte aktive systemische Infektion.
• Bekannte Überempfindlichkeit gegen Ibrutinib, Fludarabin oder Pembrolizumab.
• Erfordert eine gleichzeitige Antikoagulation mit Coumadin (Warfarin) oder anderen Vitamin-K-Antagonisten.
• Malabsorptionssyndrom, Erkrankung, die die Magen-Darm-Funktion erheblich beeinträchtigt, oder Resektion des Magens oder Dünndarms oder Colitis ulcerosa, symptomatische entzündliche Darmerkrankung oder teilweiser oder vollständiger Darmverschluss
• Vorgeschichte von Schlaganfall oder intrakranieller Blutung innerhalb von 6 Monaten vor der ersten Dosis des Studienmedikaments
• Patienten, die innerhalb von 7 Tagen vor der ersten Ibrutinib-Dosis einen starken Cytochrom P450 (CYP) 3A-Inhibitor erhielten, oder Patienten, die eine kontinuierliche Behandlung mit einem starken CYP3A-Inhibitor benötigen
• Derzeit aktive, klinisch signifikante kardiovaskuläre Erkrankung, einschließlich unkontrollierter oder symptomatischer Arrhythmien, dekompensierter Herzinsuffizienz der Klasse 3 oder 4 gemäß der New York Heart Association Functional Classification oder einer Vorgeschichte von Myokardinfarkt, instabiler Angina oder akutem Koronarsyndrom innerhalb von 6 Monaten nach dem Screening.
• Lebensbedrohliche Krankheit, medizinischer Zustand oder Funktionsstörung des Organsystems, die nach Ansicht des Prüfarztes die Sicherheit des Probanden gefährden, die Absorption oder den Metabolismus von Ibrutinib und Fludarabin beeinträchtigen oder die Studienergebnisse übermäßig gefährden könnten
• Patientinnen, die derzeit schwanger sind oder nicht bereit sind, akzeptable Methoden der Empfängnisverhütung anzuwenden oder auf eine Schwangerschaft zu verzichten, wenn sie gebärfähig sind oder derzeit stillen. Männliche Patienten, die nicht bereit sind, die in diesem Protokoll beschriebenen Verhütungsvorschriften einzuhalten.
• Psychiatrische Erkrankungen/soziale Situationen, die die Fähigkeit des Patienten einschränken würden, die Studienanforderungen zu ertragen und/oder einzuhalten.
• Unfähigkeit, den Untersuchungscharakter der Studie zu verstehen oder eine Einverständniserklärung abzugeben.
• Derzeit aktive, klinisch signifikante Leberfunktionsstörung Child-Pugh-Klasse B oder C gemäß der Child-Pugh-Klassifikation.
• Geimpft mit attenuierten Lebendimpfstoffen innerhalb von 4 Wochen nach der ersten Dosis des Studienmedikaments.