Ibrutinib, fludarabine en pembrolizumab bij risicovolle of recidiverende/refractaire chronische lymfatische leukemie/klein lymfatisch lymfoom

• INSLUITINGSCRITERIA:
• Mannen en vrouwen met histologisch bevestigde CLL of SLL

• Actieve ziekte zoals gedefinieerd door ten minste een van de volgende IWCLL-consensuscriteria:

  • Gewichtsverlies van meer dan of gelijk aan 10% in de afgelopen 6 maanden.
  • Extreem vermoeid.
  • Koorts van meer dan 100,5 graden F gedurende meer dan of gelijk aan 2 weken zonder bewijs van infectie.
  • Nachtelijk zweten gedurende meer dan een maand zonder tekenen van infectie.
  • Bewijs van progressief beenmergfalen zoals gemanifesteerd door de ontwikkeling of verergering van bloedarmoede en/of trombocytopenie.
  • Massale of progressieve splenomegalie.
  • Massieve knopen of clusters of progressieve lymfadenopathie.
  • Progressieve lymfocytose met een toename van >50% over een periode van 2 maanden, of een verwachte verdubbelingstijd van minder dan 6 maanden.

• Ziekte met een hoog risico gedefinieerd door te voldoen aan ten minste een van de volgende drie criteria:

  • Recidiverende en/of refractaire CLL/SLL. Uitzonderingen zijn patiënten met gemuteerde IGHV en geïsoleerde 13q deletie. Deze patiënten worden alleen op grond van eerdere behandelingsgeschiedenis niet als risicovol beschouwd en zullen van het onderzoek worden uitgesloten.

  • Aanwezigheid van risicovolle mutaties gedetecteerd door FISH of gerichte sequencing, ongeacht de status van eerdere behandelingen.

    • FISH: deletie 17p (of TP53), complexe cytogenetica (3 of meer afwijkingen)
    • Gerichte sequencing: TP53- of NOTCH1-mutatie. Pathologische mutaties die voorkomen in de coderende regio's worden geaccepteerd als relevante mutaties.
  • CLL of SLL met ziektetransformatie met Hodgkin-achtige cellen ongeacht eerdere behandelingsstatus.
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestatiestatus van minder dan of gelijk aan 1.
• Adequate orgaanfunctie zoals gedefinieerd door het onderzoeksprotocol.
• Overeenkomst om aanvaardbare anticonceptiemethoden te gebruiken tijdens het onderzoek en gedurende 90 dagen na de laatste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel, indien seksueel actief en in staat om kinderen te baren of te verwekken.
• Bereid en in staat om zonder problemen deel te nemen aan alle vereiste evaluaties en procedures in dit onderzoeksprotocol, inclusief het slikken van capsules.
• Mogelijkheid om het doel en de risico's van het onderzoek te begrijpen en ondertekende en gedateerde geïnformeerde toestemming en autorisatie te geven om beschermde gezondheidsinformatie te gebruiken.
• Personen ouder dan of gelijk aan 18 jaar

UITSLUITINGSCRITERIA:

• Transformatie van CLL in andere lymfomen dan die met Hodgkin-achtige cellen.
• Ontvangt momenteel of heeft eerder deelgenomen aan het ontvangen van een onderzoeksgeneesmiddel binnen 4 weken voorafgaand aan de studiebehandeling.
• Momenteel monoklonale antilichamen, immunomodulerende therapie, chemotherapie, bestraling of radio-immunotherapie ontvangen of eerder ontvangen binnen 4 weken voorafgaand aan de onderzoeksbehandeling, of niet hersteld zijn van niet-hematologische bijwerkingen als gevolg van een eerder toegediend middel.
• Grote operatie binnen 4 weken na de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel
• Momenteel onder behandeling met systemische steroïden (d.w.z. prednison) of enige andere vorm van immunosuppressieve therapie binnen 7 dagen voorafgaand aan de eerste dosis van de proefbehandeling.
• Voorafgaande therapie met BTK-remmer, anti-PD-1, anti-PD-L1 of anti-PD-L2-middel.
• Actieve auto-immuunziekte waarvoor in de afgelopen 2 jaar systemische behandeling nodig was (d.w.z. met gebruik van ziektemodificerende middelen, corticosteroïden of immunosuppressiva). Vervangingstherapie (bijv. thyroxine, insuline of fysiologische corticosteroïdvervangingstherapie voor bijnier- of hypofyse-insufficiëntie, enz.) wordt niet beschouwd als een vorm van systemische behandeling.
• Bekende bijkomende maligniteit die voortschrijdt of actieve behandeling vereist.
• Bekende geschiedenis van, of enig bewijs van actieve, niet-infectieuze pneumonitis waarvoor steroïden nodig waren.
• Bekende bloedingsstoornissen (d.w.z. de ziekte van von Willebrand of hemofilie).
• Bekende hiv-infectie
• Actieve hepatitis B- of hepatitis C-infectie.
• Recent bekende actieve infectie waarvoor systemische therapie nodig was die minder dan of gelijk aan 14 dagen vóór de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel werd voltooid.
• Bekende geschiedenis van actieve tuberculose.
• Elke ongecontroleerde actieve systemische infectie.
• Bekende overgevoeligheid voor ibrutinib, fludarabine of pembrolizumab.
• Vereist gelijktijdige antistolling met Coumadin (warfarine) of andere vitamine K-antagonisten.
• Malabsorptiesyndroom, ziekte die de gastro-intestinale functie aanzienlijk aantast, of resectie van de maag of dunne darm of colitis ulcerosa, symptomatische inflammatoire darmaandoening, of gedeeltelijke of volledige darmobstructie
• Geschiedenis van beroerte of intracraniële bloeding binnen 6 maanden vóór de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel
• Proefpersonen die binnen 7 dagen voorafgaand aan de eerste dosis ibrutinib een sterke cytochroom P450 (CYP) 3A-remmer kregen of proefpersonen die continue behandeling met een sterke CYP3A-remmer nodig hebben
• Momenteel actieve, klinisch significante hart- en vaatziekten, waaronder ongecontroleerde of symptomatische aritmieën, congestief hartfalen klasse 3 of 4 zoals gedefinieerd door de functionele classificatie van de New York Heart Association, of een voorgeschiedenis van myocardinfarct, instabiele angina of acuut coronair syndroom binnen 6 maanden na screening.
• Levensbedreigende ziekte, medische aandoening of disfunctie van het orgaansysteem die, naar de mening van de onderzoeker, de veiligheid van de proefpersoon in gevaar kan brengen, de absorptie of het metabolisme van ibrutinib en fludarabine kan verstoren of de onderzoeksresultaten in gevaar kan brengen
• Vrouwelijke patiënten die momenteel zwanger zijn, geen aanvaardbare anticonceptiemethodes willen gebruiken of niet zwanger willen worden als ze zwanger kunnen worden of borstvoeding geven. Mannelijke patiënten die de in dit protocol beschreven anticonceptie-eisen niet willen volgen.
• Psychiatrische ziekte/sociale situaties die het vermogen van de patiënt om de studievereisten te tolereren en/of eraan te voldoen, zouden beperken.
• Kan het onderzoekskarakter van de studie niet begrijpen of geïnformeerde toestemming geven.
• Momenteel actieve, klinisch significante leverfunctiestoornis Child-Pugh klasse B of C volgens de Child-Pugh-classificatie.
• Gevaccineerd met levende, verzwakte vaccins binnen 4 weken na de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel.