Ibrutinib, Fludarabin og Pembrolizumab ved høyrisiko eller residiverende/refraktær kronisk lymfatisk leukemi/liten lymfatisk lymfom

• INKLUSJONSKRITERIER:
• Menn og kvinner med histologisk bekreftet KLL eller SLL

• Aktiv sykdom som definert av minst ett av følgende IWCLL-konsensuskriterier:

  • Vekttap større enn eller lik 10 % i løpet av de siste 6 månedene.
  • Ekstrem tretthet.
  • Feber over 100,5 grader F i mer enn eller lik 2 uker uten tegn på infeksjon.
  • Nattesvette i mer enn én måned uten tegn på infeksjon.
  • Bevis på progressiv margsvikt som manifestert ved utvikling av, eller forverring av, anemi og/eller trombocytopeni.
  • Massiv eller progressiv splenomegali.
  • Massive noder eller klynger eller progressiv lymfadenopati.
  • Progressiv lymfocytose med en økning på >50 % over en 2-måneders periode, eller en forventet doblingstid på mindre enn 6 måneder.

• Høyrisikosykdom definert ved å oppfylle minst ett av følgende tre kriterier:

  • Tilbakefallende og/eller refraktær CLL/SLL. Unntak er pasienter med mutert IGHV og isolert 13q-delesjon. Disse pasientene anses ikke å være høyrisiko alene på bakgrunn av tidligere behandlingshistorie, og vil bli ekskludert fra studien.

  • Tilstedeværelse av høyrisikomutasjoner oppdaget av FISH eller målrettet sekvensering, uavhengig av tidligere behandlingsstatus.

    • FISK: delesjon 17p (eller TP53), kompleks cytogenetikk (3 eller flere abnormiteter)
    • Målrettet sekvensering: TP53- eller NOTCH1-mutasjon. Patologiske mutasjoner som forekommer i de kodende regionene aksepteres som relevante mutasjoner.
  • KLL eller SLL med sykdomstransformasjon med Hodgkin-lignende celler uavhengig av tidligere behandlingsstatus.
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ytelsesstatus på mindre enn eller lik 1.
• Tilstrekkelig organfunksjon som definert av studieprotokollen.
• Enighet om å bruke akseptable prevensjonsmetoder under studien og i 90 dager etter siste dose av studiemedikamentet dersom seksuelt aktiv og i stand til å føde eller avle barn.
• Villig og i stand til å delta i alle nødvendige evalueringer og prosedyrer i denne studieprotokollen, inkludert svelging av kapsler uten problemer.
• Evne til å forstå formålet med og risikoene ved studien og gi signert og datert informert samtykke og autorisasjon til å bruke beskyttet helseinformasjon.
• Personer over eller lik 18 år

UTSLUTTELSESKRITERIER:

• Transformasjon av CLL til andre lymfomer enn de med Hodgkin-lignende celler.
• Mottar for tiden eller har tidligere deltatt for å motta et undersøkelsesmiddel innen 4 uker før studiebehandling.
• For tiden mottar eller tidligere mottatt monoklonale antistoffer, immunmodulerende terapi, kjemoterapi, stråling eller radioimmunterapi innen 4 uker før studiebehandling, eller har ikke kommet seg etter ikke-hematologiske bivirkninger på grunn av et tidligere administrert middel.
• Større operasjon innen 4 uker etter første dose av studiemedikamentet
• Mottar for tiden systemisk steroidbehandling (dvs. prednison) eller annen form for immunsuppressiv behandling innen 7 dager før den første dosen av prøvebehandlingen.
• Tidligere behandling med BTK-hemmer, anti-PD-1, anti-PD-L1 eller anti-PD-L2-middel.
• Aktiv autoimmun sykdom som har krevd systemisk behandling de siste 2 årene (dvs. med bruk av sykdomsmodifiserende midler, kortikosteroider eller immunsuppressive legemidler). Erstatningsterapi (f.eks. tyroksin, insulin eller fysiologisk kortikosteroiderstatningsterapi for binyre- eller hypofysesvikt, etc.) anses ikke som en form for systemisk behandling.
• Kjent ytterligere malignitet som utvikler seg eller krever aktiv behandling.
• Kjent historie med, eller bevis på aktiv, ikke-infeksiøs lungebetennelse som krevde steroider.
• Kjente blødningsforstyrrelser (dvs. von Willebrands sykdom eller hemofili).
• Kjent HIV-infeksjon
• Aktiv hepatitt B eller hepatitt C infeksjon.
• Nylig kjent aktiv infeksjon som krever systemisk behandling som ble fullført mindre enn eller lik 14 dager før den første dosen av studiemedikamentet.
• Kjent historie med aktiv tuberkulose.
• Enhver ukontrollert aktiv systemisk infeksjon.
• Kjent overfølsomhet overfor ibrutinib, fludarabin eller pembrolizumab.
• Krever samtidig antikoagulasjon med Coumadin (warfarin) eller andre vitamin K-antagonister.
• Malabsorpsjonssyndrom, sykdom som signifikant påvirker gastrointestinal funksjon, eller reseksjon av mage eller tynntarm eller ulcerøs kolitt, symptomatisk inflammatorisk tarmsykdom eller delvis eller fullstendig tarmobstruksjon
• Anamnese med slag eller intrakraniell blødning innen 6 måneder før den første dosen av studiemedikamentet
• Personer som fikk en sterk cytokrom P450 (CYP) 3A-hemmer innen 7 dager før første dose av ibrutinib eller personer som trenger kontinuerlig behandling med en sterk CYP3A-hemmer
• For tiden aktiv, klinisk signifikant kardiovaskulær sykdom inkludert ukontrollerte eller symptomatiske arytmier, kongestiv hjertesvikt i klasse 3 eller 4 som definert av New York Heart Association Functional Classification, eller en historie med hjerteinfarkt, ustabil angina eller akutt koronarsyndrom innen 6 måneder etter screening.
• Livstruende sykdom, medisinsk tilstand eller dysfunksjon i organsystemet som etter etterforskerens mening kan kompromittere forsøkspersonens sikkerhet, forstyrre absorpsjonen eller metabolismen av ibrutinib og fludarabin, eller sette studieresultatene i urimelig risiko.
• Kvinnelige pasienter som for øyeblikket er gravide, eller uvillige til å bruke akseptable prevensjonsmetoder eller avstår fra graviditet hvis de er i fertil alder eller for tiden ammer. Mannlige pasienter som ikke er villige til å følge prevensjonskravene beskrevet i denne protokollen.
• Psykiatrisk sykdom/sosiale situasjoner som vil begrense pasientens evne til å tolerere og/eller etterleve studiekrav.
• Kan ikke forstå undersøkelsens karakter av studien eller gi informert samtykke.
• For tiden aktiv, klinisk signifikant nedsatt leverfunksjon Child-Pugh klasse B eller C i henhold til Child Pugh-klassifiseringen.
• Vaksinert med levende, svekkede vaksiner innen 4 uker etter første dose av studiemedikamentet.