Ibrutinib, Fludarabin och Pembrolizumab vid högrisk eller återfall/refraktär kronisk lymfatisk leukemi/litet lymfocytiskt lymfom

• INKLUSIONSKRITERIER:
• Män och kvinnor med histologiskt bekräftad KLL eller SLL

• Aktiv sjukdom enligt definitionen av minst ett av följande IWCLL-konsensuskriterier:

  • Viktminskning större än eller lika med 10 % under de senaste 6 månaderna.
  • Extrem trötthet.
  • Feber över 100,5 grader F i mer än eller lika med 2 veckor utan tecken på infektion.
  • Nattliga svettningar i mer än en månad utan tecken på infektion.
  • Bevis på progressiv märgsvikt som manifesteras av utveckling av eller försämring av anemi och/eller trombocytopeni.
  • Massiv eller progressiv splenomegali.
  • Massiva noder eller kluster eller progressiv lymfadenopati.
  • Progressiv lymfocytos med en ökning på >50 % under en 2-månadersperiod, eller en förväntad fördubblingstid på mindre än 6 månader.

• Högrisksjukdom definieras genom att uppfylla minst ett av följande tre kriterier:

  • Återfall och/eller refraktär CLL/SLL. Undantag är patienter med muterad IGHV och isolerad 13q-deletion. Dessa patienter anses inte vara riskfyllda endast på grund av tidigare behandlingshistoria och kommer att uteslutas från prövningen.

  • Förekomst av högriskmutationer detekterade av FISH eller riktad sekvensering, oavsett tidigare behandlingsstatus.

    • FISK: deletion 17p (eller TP53), komplex cytogenetik (3 eller fler avvikelser)
    • Riktad sekvensering: TP53- eller NOTCH1-mutation. Patologiska mutationer som förekommer i de kodande regionerna accepteras som relevanta mutationer.
  • KLL eller SLL med sjukdomstransformation med Hodgkin-liknande celler oavsett tidigare behandlingsstatus.
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestationsstatus på mindre än eller lika med 1.
• Adekvat organfunktion enligt definitionen i studieprotokollet.
• Överenskommelse om att använda acceptabla preventivmedel under studien och i 90 dagar efter den sista dosen av studieläkemedlet om det är sexuellt aktivt och kan föda eller föda barn.
• Vill och kan delta i alla nödvändiga utvärderingar och procedurer i detta studieprotokoll inklusive att svälja kapslar utan svårighet.
• Förmåga att förstå syftet och riskerna med studien och ge undertecknat och daterat informerat samtycke och tillstånd att använda skyddad hälsoinformation.
• Individer som är äldre än eller lika med 18 år

EXKLUSIONS KRITERIER:

• Transformation av KLL till andra lymfom än de med Hodgkin-liknande celler.
• Får för närvarande eller tidigare deltagit för att få ett prövningsmedel inom 4 veckor före studiebehandling.
• Får för närvarande eller tidigare fått monoklonala antikroppar, immunmodulerande terapi, kemoterapi, strålning eller radioimmunterapi inom 4 veckor före studiebehandlingen, eller har inte återhämtat sig från icke-hematologiska biverkningar på grund av ett tidigare administrerat medel.
• Stor operation inom 4 veckor efter första dosen av studieläkemedlet
• Får för närvarande systemisk steroidbehandling (dvs. prednison) eller någon annan form av immunsuppressiv terapi inom 7 dagar före den första dosen av försöksbehandlingen.
• Tidigare behandling med BTK-hämmare, anti-PD-1, anti-PD-L1 eller anti-PD-L2 medel.
• Aktiv autoimmun sjukdom som har krävt systemisk behandling under de senaste 2 åren (dvs med användning av sjukdomsmodifierande medel, kortikosteroider eller immunsuppressiva läkemedel). Ersättningsterapi (t.ex. tyroxin, insulin eller fysiologisk kortikosteroidersättningsterapi för binjure- eller hypofysinsufficiens, etc.) anses inte vara en form av systemisk behandling.
• Känd ytterligare malignitet som fortskrider eller kräver aktiv behandling.
• Känd historia av, eller några tecken på aktiv, icke-infektiös pneumonit som krävde steroider.
• Kända blödningsrubbningar (dvs von Willebrands sjukdom eller hemofili).
• Känd HIV-infektion
• Aktiv hepatit B eller hepatit C infektion.
• Nyligen känd aktiv infektion som kräver systemisk behandling som avslutades mindre än eller lika med 14 dagar före den första dosen av studieläkemedlet.
• Känd historia av aktiv tuberkulos.
• Alla okontrollerade aktiva systemiska infektioner.
• Känd överkänslighet mot ibrutinib, fludarabin eller pembrolizumab.
• Kräver samtidig antikoagulering med Coumadin (warfarin) eller andra vitamin K-antagonister.
• Malabsorptionssyndrom, sjukdom som signifikant påverkar mag-tarmfunktionen eller resektion av magen eller tunntarmen eller ulcerös kolit, symtomatisk inflammatorisk tarmsjukdom eller partiell eller fullständig tarmobstruktion
• Anamnes med stroke eller intrakraniell blödning inom 6 månader före den första dosen av studieläkemedlet
• Försökspersoner som fick en stark cytokrom P450 (CYP) 3A-hämmare inom 7 dagar före den första dosen av ibrutinib eller försökspersoner som behöver kontinuerlig behandling med en stark CYP3A-hämmare
• För närvarande aktiv, kliniskt signifikant kardiovaskulär sjukdom inklusive okontrollerade eller symtomatiska arytmier, kronisk hjärtsvikt klass 3 eller 4 enligt definitionen i New York Heart Association Functional Classification, eller en historia av hjärtinfarkt, instabil angina eller akut koronarsyndrom inom 6 månader efter screening.
• Livshotande sjukdom, medicinskt tillstånd eller dysfunktion i organsystemet som, enligt utredarens åsikt, skulle kunna äventyra patientens säkerhet, störa absorptionen eller metabolismen av ibrutinib och fludarabin eller sätta studieresultaten i onödig risk.
• Kvinnliga patienter som för närvarande är gravida eller ovilliga att använda acceptabla preventivmedel eller avstår från graviditet om de är i fertil ålder eller ammar. Manliga patienter som inte är villiga att följa preventivmedelskraven som beskrivs i detta protokoll.
• Psykiatrisk sjukdom/sociala situationer som skulle begränsa patientens förmåga att tolerera och/eller följa studiekrav.
• Det går inte att förstå studiens undersökningskaraktär eller ge informerat samtycke.
• För närvarande aktiv, kliniskt signifikant leverfunktionsnedsättning Child-Pugh klass B eller C enligt Child Pugh-klassificeringen.
• Vaccinerad med levande, försvagade vacciner inom 4 veckor efter första dosen av studieläkemedlet.