Ibrutynib, fludarabina i pembrolizumab w przewlekłej białaczce limfocytowej wysokiego ryzyka lub nawrotowej/opornej na leczenie/chłoniaku z małych limfocytów

• KRYTERIA PRZYJĘCIA:
• Mężczyźni i kobiety z potwierdzoną histologicznie CLL lub SLL

• Aktywna choroba zdefiniowana przez co najmniej jedno z następujących kryteriów konsensusu IWCLL:

  • Utrata masy ciała większa lub równa 10% w ciągu ostatnich 6 miesięcy.
  • Ekstremalne zmęczenie.
  • Gorączka powyżej 100,5 stopnia F przez co najmniej 2 tygodnie bez oznak infekcji.
  • Nocne poty trwające ponad miesiąc bez oznak infekcji.
  • Dowody na postępującą niewydolność szpiku objawiającą się rozwojem lub pogorszeniem niedokrwistości i/lub małopłytkowości.
  • Masywna lub postępująca splenomegalia.
  • Masywne węzły lub skupiska lub postępująca limfadenopatia.
  • Postępująca limfocytoza ze wzrostem >50% w okresie 2 miesięcy lub przewidywanym czasem podwojenia liczby limfocytów poniżej 6 miesięcy.

• Choroba wysokiego ryzyka zdefiniowana przez spełnienie co najmniej jednego z następujących trzech kryteriów:

  • Nawracająca i/lub oporna na leczenie CLL/SLL. Wyjątkiem są pacjenci ze zmutowanym IGHV i izolowaną delecją 13q. Pacjenci ci nie są uznawani za pacjentów wysokiego ryzyka na podstawie samej historii wcześniejszego leczenia i zostaną wykluczeni z badania.

  • Obecność mutacji wysokiego ryzyka wykryta metodą FISH lub ukierunkowanego sekwencjonowania, niezależnie od stanu wcześniejszego leczenia.

    • FISH: delecja 17p (lub TP53), złożona cytogenetyka (3 lub więcej nieprawidłowości)
    • Ukierunkowane sekwencjonowanie: mutacja TP53 lub NOTCH1. Mutacje patologiczne występujące w regionach kodujących są akceptowane jako istotne mutacje.
  • PBL lub SLL z transformacją choroby komórkami Hodgkina, niezależnie od wcześniejszego statusu leczenia.
• Stan sprawności Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) mniejszy lub równy 1.
• Odpowiednia funkcja narządów zgodnie z protokołem badania.
• Zgoda na stosowanie akceptowalnych metod antykoncepcji podczas badania i przez 90 dni po przyjęciu ostatniej dawki badanego leku, jeśli jest aktywna seksualnie i zdolna do rodzenia dzieci.
• Chętny i zdolny do uczestniczenia we wszystkich wymaganych ocenach i procedurach w tym protokole badania, w tym do bezproblemowego połykania kapsułek.
• Zdolność zrozumienia celu i ryzyka badania oraz przedstawienia podpisanej i opatrzonej datą świadomej zgody i upoważnienia do wykorzystania chronionych informacji zdrowotnych.
• Osoby starsze lub równe 18 lat

KRYTERIA WYŁĄCZENIA:

• Transformacja CLL w chłoniaki inne niż z komórkami Hodgkina.
• Obecnie otrzymują lub wcześniej uczestniczyli w otrzymywaniu badanego środka w ciągu 4 tygodni przed badanym leczeniem.
• Otrzymują obecnie lub wcześniej otrzymywali przeciwciała monoklonalne, terapię immunomodulującą, chemioterapię, radioterapię lub radioimmunoterapię w ciągu 4 tygodni przed badanym leczeniem lub nie wyzdrowiali po niehematologicznych zdarzeniach niepożądanych spowodowanych wcześniej podanym środkiem.
• Poważna operacja w ciągu 4 tygodni od podania pierwszej dawki badanego leku
• Obecnie otrzymujący ogólnoustrojową terapię steroidową (tj. prednizon) lub jakąkolwiek inną formą leczenia immunosupresyjnego w ciągu 7 dni przed pierwszą dawką leczenia próbnego.
• Wcześniejsza terapia inhibitorem BTK, lekiem anty-PD-1, anty-PD-L1 lub anty-PD-L2.
• Czynna choroba autoimmunologiczna, która wymagała leczenia ogólnoustrojowego w ciągu ostatnich 2 lat (tj. z zastosowaniem leków modyfikujących przebieg choroby, kortykosteroidów lub leków immunosupresyjnych). Terapia zastępcza (np. tyroksyna, insulina lub fizjologiczna terapia zastępcza kortykosteroidami w przypadku niewydolności nadnerczy lub przysadki itp.) nie jest uważana za formę leczenia ogólnoustrojowego.
• Znany dodatkowy nowotwór złośliwy, który postępuje lub wymaga aktywnego leczenia.
• Znana historia lub jakiekolwiek dowody aktywnego, niezakaźnego zapalenia płuc, które wymagało sterydów.
• Znane skazy krwotoczne (np. choroba von Willebranda lub hemofilia).
• Znane zakażenie wirusem HIV
• Aktywne zapalenie wątroby typu B lub wirusowe zapalenie wątroby typu C.
• Niedawna znana czynna infekcja wymagająca leczenia ogólnoustrojowego, która została zakończona mniej niż 14 dni przed podaniem pierwszej dawki badanego leku.
• Znana historia czynnej gruźlicy.
• Każda niekontrolowana aktywna infekcja ogólnoustrojowa.
• Znana nadwrażliwość na ibrutynib, fludarabinę lub pembrolizumab.
• Wymaga jednoczesnego leczenia przeciwzakrzepowego z kumadyną (warfaryną) lub innymi antagonistami witaminy K.
• Zespół złego wchłaniania, choroba znacząco wpływająca na czynność przewodu pokarmowego lub resekcja żołądka lub jelita cienkiego lub wrzodziejące zapalenie jelita grubego, objawowe zapalenie jelit lub częściowa lub całkowita niedrożność jelit
• Historia udaru lub krwotoku śródczaszkowego w ciągu 6 miesięcy przed podaniem pierwszej dawki badanego leku
• Osoby, które otrzymały silny inhibitor cytochromu P450 (CYP) 3A w ciągu 7 dni przed podaniem pierwszej dawki ibrutynibu lub osoby wymagające ciągłego leczenia silnym inhibitorem CYP3A
• Obecnie czynna, klinicznie istotna choroba sercowo-naczyniowa, w tym niekontrolowane lub objawowe zaburzenia rytmu, zastoinowa niewydolność serca klasy 3 lub 4 zgodnie z klasyfikacją czynnościową New York Heart Association lub zawał mięśnia sercowego, niestabilna dusznica bolesna lub ostry zespół wieńcowy w wywiadzie w ciągu 6 miesięcy od badania przesiewowego.
• Zagrażająca życiu choroba, stan chorobowy lub dysfunkcja narządów, które zdaniem badacza mogłyby zagrozić bezpieczeństwu uczestnika, zakłócić wchłanianie lub metabolizm ibrutynibu i fludarabiny lub narazić wyniki badania na nadmierne ryzyko
• Pacjentki, które są obecnie w ciąży lub nie chcą stosować dopuszczalnych metod antykoncepcji lub powstrzymują się od zajścia w ciążę, jeśli są w wieku rozrodczym lub karmią piersią. Pacjenci płci męskiej, którzy nie chcą przestrzegać wymagań dotyczących antykoncepcji opisanych w tym protokole.
• Choroba psychiczna/sytuacje społeczne, które ograniczają zdolność pacjenta do tolerowania i/lub przestrzegania wymagań badania.
• Niemożność zrozumienia badawczego charakteru badania lub wyrażenia świadomej zgody.
• Obecnie czynna, klinicznie istotna niewydolność wątroby, klasa B lub C wg skali Childa-Pugha.
• Zaszczepione żywymi, atenuowanymi szczepionkami w ciągu 4 tygodni od podania pierwszej dawki badanego leku.