Ibrutinib, fludarabin a pembrolizumab u vysoce rizikové nebo recidivující/refrakterní chronické lymfocytární leukémie/lymfomu malých lymfocytů

• KRITÉRIA PRO ZAŘAZENÍ:
• Muži a ženy s histologicky potvrzenou CLL nebo SLL

• Aktivní onemocnění, jak je definováno alespoň jedním z následujících kritérií konsenzu IWCLL:

  • Úbytek hmotnosti vyšší nebo rovný 10 % během předchozích 6 měsíců.
  • Extrémní únava.
  • Horečky vyšší než 100,5 stupňů F po dobu delší nebo rovnající se 2 týdnům bez známek infekce.
  • Noční pocení déle než jeden měsíc bez známek infekce.
  • Důkaz progresivního selhání dřeně, které se projevuje rozvojem nebo zhoršením anémie a/nebo trombocytopenie.
  • Masivní nebo progresivní splenomegalie.
  • Masivní uzliny nebo shluky nebo progresivní lymfadenopatie.
  • Progresivní lymfocytóza se zvýšením o >50 % během 2 měsíců nebo s předpokládanou dobou zdvojnásobení za méně než 6 měsíců.

• Vysoce rizikové onemocnění definované splněním alespoň jednoho z následujících tří kritérií:

  • Recidivující a/nebo refrakterní CLL/SLL. Výjimkou jsou pacienti s mutovaným IGHV a izolovanou delecí 13q. Tito pacienti nejsou považováni za vysoce rizikové pouze podle předchozí léčebné historie a budou ze studie vyloučeni.

  • Přítomnost vysoce rizikových mutací detekovaných metodou FISH nebo cíleným sekvenováním, bez ohledu na stav předchozí léčby.

    • FISH: delece 17p (nebo TP53), komplexní cytogenetika (3 nebo více abnormalit)
    • Cílené sekvenování: TP53 nebo mutace NOTCH1. Patologické mutace vyskytující se v kódujících oblastech jsou přijímány jako relevantní mutace.
  • CLL nebo SLL s transformací onemocnění s Hodgkinovými buňkami bez ohledu na předchozí stav léčby.
• Stav výkonnosti Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) menší nebo roven 1.
• Přiměřená funkce orgánů, jak je definována protokolem studie.
• Souhlas s používáním přijatelných metod antikoncepce během studie a po dobu 90 dnů po poslední dávce studovaného léku, pokud je sexuálně aktivní a je schopen plodit nebo plodit děti.
• Ochota a schopnost zúčastnit se všech požadovaných hodnocení a postupů v tomto protokolu studie, včetně polykání kapslí bez potíží.
• Schopnost porozumět účelu a rizikům studie a poskytnout podepsaný a datovaný informovaný souhlas a oprávnění používat chráněné zdravotní informace.
• Osoby starší nebo rovné 18 letům

KRITÉRIA VYLOUČENÍ:

• Transformace CLL na lymfomy jiné než ty s Hodgkinovými buňkami.
• V současné době přijímají nebo se již dříve účastnili podávání zkoumané látky během 4 týdnů před studijní léčbou.
• V současné době dostává nebo dříve dostával monoklonální protilátky, imunomodulační terapii, chemoterapii, ozařování nebo radioimunoterapii během 4 týdnů před studovanou léčbou nebo se nezotavil z nehematologických nežádoucích příhod v důsledku dříve podané látky.
• Velký chirurgický zákrok do 4 týdnů po první dávce studovaného léku
• V současné době podstupujete systémovou léčbu steroidy (tj. prednison) nebo jakoukoli jinou formou imunosupresivní léčby během 7 dnů před první dávkou zkušební léčby.
• Předchozí léčba inhibitorem BTK, látkou anti-PD-1, anti-PD-L1 nebo anti-PD-L2.
• Aktivní autoimunitní onemocnění, které v posledních 2 letech vyžadovalo systémovou léčbu (tj. s použitím látek modifikujících onemocnění, kortikosteroidů nebo imunosupresiv). Substituční terapie (např. tyroxin, inzulín nebo fyziologická substituční terapie kortikosteroidy při nedostatečnosti nadledvin nebo hypofýzy atd.) se nepovažuje za formu systémové léčby.
• Známá další malignita, která progreduje nebo vyžaduje aktivní léčbu.
• Známá anamnéza nebo jakýkoli důkaz aktivní, neinfekční pneumonitidy, která vyžadovala steroidy.
• Známé krvácivé poruchy (tj. von Willebrandova choroba nebo hemofilie).
• Známá infekce HIV
• Aktivní infekce hepatitidy B nebo hepatitidy C.
• Nedávná známá aktivní infekce vyžadující systémovou léčbu, která byla dokončena méně než 14 dní nebo rovna 14 dnům před první dávkou studovaného léku.
• Známá anamnéza aktivní tuberkulózy.
• Jakákoli nekontrolovaná aktivní systémová infekce.
• Známá přecitlivělost na ibrutinib, fludarabin nebo pembrolizumab.
• Vyžaduje současnou antikoagulaci s Coumadinem (warfarin) nebo jinými antagonisty vitaminu K.
• Malabsorpční syndrom, onemocnění významně ovlivňující gastrointestinální funkce nebo resekce žaludku nebo tenkého střeva nebo ulcerózní kolitida, symptomatické zánětlivé onemocnění střev nebo částečná nebo úplná střevní obstrukce
• Anamnéza mrtvice nebo intrakraniálního krvácení během 6 měsíců před první dávkou studovaného léku
• Jedinci, kteří dostali silný inhibitor cytochromu P450 (CYP) 3A během 7 dnů před první dávkou ibrutinibu, nebo jedinci, kteří vyžadují nepřetržitou léčbu silným inhibitorem CYP3A
• Aktuálně aktivní, klinicky významné kardiovaskulární onemocnění včetně nekontrolovaných nebo symptomatických arytmií, městnavého srdečního selhání třídy 3 nebo 4, jak je definováno funkční klasifikací New York Heart Association, nebo anamnéza infarktu myokardu, nestabilní anginy pectoris nebo akutního koronárního syndromu během 6 měsíců od screeningu.
• Život ohrožující onemocnění, zdravotní stav nebo dysfunkce orgánového systému, které by podle názoru zkoušejícího mohly ohrozit bezpečnost subjektu, narušit absorpci nebo metabolismus ibrutinibu a fludarabinu nebo vystavit výsledky studie nepřiměřenému riziku
• Pacientky, které jsou v současné době v těhotenství nebo nejsou ochotny používat přijatelné metody antikoncepce nebo otěhotnět, pokud jsou ve fertilním věku nebo v současné době kojí. Pacienti mužského pohlaví, kteří nejsou ochotni dodržovat požadavky na antikoncepci popsané v tomto protokolu.
• Psychiatrické onemocnění/sociální situace, které by omezovaly schopnost pacienta tolerovat a/nebo vyhovět požadavkům studie.
• Neschopni porozumět výzkumné povaze studie nebo dát informovaný souhlas.
• V současné době aktivní, klinicky významné poškození jater Child-Pugh třída B nebo C podle klasifikace Child-Pugh.
• Očkováno živými, atenuovanými vakcínami do 4 týdnů po první dávce studovaného léku.