Ibrutinibi, fludarabiini ja pembrolitsumabi suuren riskin tai uusiutuneessa/refraktaarisessa kroonisessa lymfosyyttisessä leukemiassa/pienessä lymfosyyttisessä lymfoomassa

• SISÄLLYTTÄMISKRITEERIT:
• Miehet ja naiset, joilla on histologisesti vahvistettu CLL tai SLL

• Aktiivinen sairaus, joka on määritelty vähintään yhdellä seuraavista IWCLL-konsensuskriteereistä:

  • Painonpudotus suurempi tai yhtä suuri kuin 10 % edellisen 6 kuukauden aikana.
  • Äärimmäinen väsymys.
  • Kuume, joka on yli 100,5 astetta F yli tai yhtä suuri kuin 2 viikkoa ilman todisteita infektiosta.
  • Yöhikoilu yli kuukauden ajan ilman merkkejä infektiosta.
  • Todisteet etenevästä luuytimen vajaatoiminnasta, joka ilmenee anemian ja/tai trombosytopenian kehittymisenä tai pahenemisena.
  • Massiivinen tai progressiivinen splenomegalia.
  • Massiiviset solmut tai klusterit tai progressiivinen lymfadenopatia.
  • Progressiivinen lymfosytoosi, joka lisääntyy yli 50 % 2 kuukauden aikana tai jonka oletettu kaksinkertaistumisaika on alle 6 kuukautta.

• Korkean riskin sairaus, joka määritellään täyttämällä vähintään yksi seuraavista kolmesta kriteeristä:

  • Relapsoitunut ja/tai tulenkestävä CLL/SLL. Poikkeuksia ovat potilaat, joilla on mutatoitunut IGHV ja eristetty 13q-deleetio. Näitä potilaita ei pidetä riskialttiina pelkästään aiemman hoitohistorian perusteella, ja heidät suljetaan pois tutkimuksesta.

  • FISH:lla tai kohdistetulla sekvensoinnilla havaittu suuren riskin mutaatioita aiemmasta hoidosta riippumatta.

    • FISH: deleetio 17p (tai TP53), monimutkainen sytogenetiikka (3 tai useampia poikkeavuuksia)
    • Kohdennettu sekvensointi: TP53 tai NOTCH1-mutaatio. Koodaavilla alueilla esiintyvät patologiset mutaatiot hyväksytään relevanteiksi mutaatioiksi.
  • CLL tai SLL sairauden transformaatiolla Hodgkinin kaltaisilla soluilla aiemmasta hoitosta riippumatta.
• Eastern Cooperative Oncology Groupin (ECOG) suorituskykytaso on pienempi tai yhtä suuri kuin 1.
• Riittävä elimen toiminta tutkimusprotokollan mukaisesti.
• Suostua käyttämään hyväksyttäviä ehkäisymenetelmiä tutkimuksen aikana ja 90 päivän ajan viimeisen tutkimuslääkkeen annoksen jälkeen, jos hän on seksuaalisesti aktiivinen ja kykenee synnyttämään tai synnyttämään lapsia.
• Halukas ja kykenevä osallistumaan kaikkiin tässä tutkimusprotokollassa vaadittuihin arviointeihin ja toimenpiteisiin, mukaan lukien kapseleiden nieleminen ilman vaikeuksia.
• Kyky ymmärtää tutkimuksen tarkoitus ja riskit ja antaa allekirjoitettu ja päivätty tietoinen suostumus ja lupa käyttää suojattuja terveystietoja.
• Henkilöt, jotka ovat vähintään 18-vuotiaita

POISTAMISKRITEERIT:

• CLL:n muuntuminen muihin kuin Hodgkinin kaltaisiin soluihin sisältyviksi lymfoomiksi.
• Tällä hetkellä vastaanottava tai aiemmin osallistunut tutkimusaineen saamiseen 4 viikon sisällä ennen tutkimushoitoa.
• Tällä hetkellä tai aiemmin saanut monoklonaalisia vasta-aineita, immunomoduloivaa hoitoa, kemoterapiaa, sädehoitoa tai radioimmunoterapiaa 4 viikon aikana ennen tutkimushoitoa tai ei ole toipunut ei-hematologisista haittatapahtumista, jotka johtuvat aiemmin annetusta aineesta.
• Suuri leikkaus 4 viikon sisällä ensimmäisestä tutkimuslääkkeen annoksesta
• Saat tällä hetkellä systeemistä steroidihoitoa (esim. prednisoni) tai mikä tahansa muu immunosuppressiivinen hoito 7 päivän aikana ennen ensimmäistä koehoitoannosta.
• Aikaisempi hoito BTK-estäjällä, anti-PD-1-, anti-PD-L1- tai anti-PD-L2-aineella.
• Aktiivinen autoimmuunisairaus, joka on vaatinut systeemistä hoitoa viimeisen 2 vuoden aikana (eli sairautta modifioivien aineiden, kortikosteroidien tai immunosuppressiivisten lääkkeiden käytön yhteydessä). Korvaushoitoa (esim. tyroksiini-, insuliini- tai fysiologinen kortikosteroidikorvaushoito lisämunuaisen tai aivolisäkkeen vajaatoimintaan jne.) ei pidetä systeemisen hoidon muotona.
• Tunnettu lisämaligniteetti, joka etenee tai vaatii aktiivista hoitoa.
• Tiedossa oleva aktiivinen, ei-tarttuva keuhkokuume, joka vaati steroideja, tai todisteet siitä.
• Tunnetut verenvuotohäiriöt (eli von Willebrandin tauti tai hemofilia).
• Tunnettu HIV-infektio
• Aktiivinen hepatiitti B- tai hepatiitti C -infektio.
• Äskettäin tunnettu aktiivinen infektio, joka vaati systeemistä hoitoa, joka saatiin päätökseen enintään 14 päivää ennen ensimmäistä tutkimuslääkkeen annosta.
• Tunnettu aktiivisen tuberkuloosin historia.
• Mikä tahansa hallitsematon aktiivinen systeeminen infektio.
• Tunnettu yliherkkyys ibrutinibille, fludarabiinille tai pembrolitsumabille.
• Edellyttää samanaikaista antikoagulaatiota Coumadinin (varfariinin) tai muiden K-vitamiiniantagonistien kanssa.
• Imeytymishäiriö, maha-suolikanavan toimintaan merkittävästi vaikuttava sairaus tai mahalaukun tai ohutsuolen resektio tai haavainen paksusuolitulehdus, oireinen tulehduksellinen suolistosairaus tai osittainen tai täydellinen suolitukos
• Aiemmin aivohalvaus tai kallonsisäinen verenvuoto 6 kuukauden sisällä ennen ensimmäistä tutkimuslääkkeen annosta
• Koehenkilöt, jotka ovat saaneet vahvaa sytokromi P450 (CYP) 3A:n estäjää 7 päivän sisällä ennen ensimmäistä ibrutinibiannosta, tai henkilöt, jotka tarvitsevat jatkuvaa hoitoa vahvalla CYP3A:n estäjällä
• Tällä hetkellä aktiivinen, kliinisesti merkittävä sydän- ja verisuonisairaus, mukaan lukien hallitsemattomat tai oireenmukaiset rytmihäiriöt, luokan 3 tai 4 kongestiivinen sydämen vajaatoiminta New York Heart Associationin funktionaalisen luokituksen mukaan tai sydäninfarkti, epästabiili angina pectoris tai akuutti sepelvaltimooireyhtymä 6 kuukauden sisällä seulonnasta.
• Henkeä uhkaava sairaus, lääketieteellinen tila tai elinjärjestelmän toimintahäiriö, joka voi tutkijan mielestä vaarantaa tutkittavan turvallisuuden, häiritä ibrutinibin ja fludarabiinin imeytymistä tai metaboliaa tai asettaa tutkimustulokset kohtuuttoman riskin
• Naispotilaat, jotka ovat parhaillaan raskaana tai eivät halua käyttää hyväksyttäviä ehkäisymenetelmiä tai pidättäytyä raskaudesta, jos he ovat hedelmällisessä iässä tai imettävät. Miespotilaat, jotka eivät ole halukkaita noudattamaan tässä protokollassa kuvattuja ehkäisyvaatimuksia.
• Psyykkiset sairaudet/sosiaaliset tilanteet, jotka rajoittaisivat potilaan kykyä sietää ja/tai noudattaa tutkimusvaatimuksia.
• Ei pysty ymmärtämään tutkimuksen tutkivaa luonnetta tai antamaan tietoista suostumusta.
• Tällä hetkellä aktiivinen, kliinisesti merkittävä maksan vajaatoiminta Child-Pugh-luokka B tai C Child Pugh -luokituksen mukaan.
• Rokotettu elävillä, heikennetyillä rokotteilla 4 viikon sisällä ensimmäisestä tutkimuslääkkeen annoksesta.