- ICH GCP
- Registro degli studi clinici negli Stati Uniti
- Sperimentazione clinica NCT03204188
Ibrutinib, fludarabina e pembrolizumab nella leucemia linfocitica cronica ad alto rischio o recidivante/refrattaria/piccolo linfoma linfocitico
Uno studio di fase II su ibrutinib, fludarabina e pembrolizumab nella leucemia linfocitica cronica ad alto rischio o recidivante/refrattaria/piccolo linfoma linfocitico (CLL/SLL)
Sfondo:
La leucemia linfocitica cronica e il piccolo linfoma linfocitico (di seguito denominato CLL) sono tumori delle cellule B. Un sottogruppo di pazienti classificati come CLL ad alto rischio ha un esito clinico sfavorevole se trattato con chemioterapia convenzionale. Questo studio di fase II a braccio singolo esamina la combinazione di ibrutinib, fludarabina e pembrolizumab per il trattamento della CLL. Ibrutinib è una terapia somministrata per via orale per la CLL. La fludarabina è un farmaco ben tollerato che è stato ampiamente utilizzato per il trattamento della CLL. Inoltre, la fludarabina può modulare le cellule CLL così come le cellule immunitarie che supportano la crescita delle cellule CLL. Pembrolizumab recluta cellule immunitarie per attaccare le cellule CLL. Con questo approccio speriamo di ottenere una maggiore riduzione delle cellule CLL rispetto al singolo agente ibrutinib e di ripristinare un sistema immunitario più sano che potrebbe contribuire a risposte durature.
Obbiettivo:
Per studiare il tasso di risposta completa a ibrutinib, fludarabina a breve corso e pembrolizumab.
Eleggibilità:
Pazienti con CLL attiva che soddisfano le indicazioni terapeutiche definite dalle linee guida di consenso dell'International Workshop on CLL (IWCLL) del 2008.
CLL ad alto rischio definita da uno dei seguenti:
- Stato di malattia recidivante/refrattaria (ad eccezione dei pazienti con delezione 13q E IgHV mutato), o
- Presenza di mutazioni ad alto rischio indipendentemente dallo stato del trattamento precedente: delezione 17p, mutazione TP53, mutazione NOTCH1 o citogenetica complessa.
Progetto:
Questo è uno studio di fase II a braccio singolo, in aperto.
Cronologia: il trattamento in questo studio viene somministrato in cicli dal ciclo -3 al 17, quindi nei mesi successivi al ciclo 17. I cicli da -3 a -1 sono cicli di 28 giorni. I cicli da 1 a 17 sono cicli di 21 giorni. Dopo il completamento di 1 anno di pembrolizumab, il tempo di studio è in mesi cronologici di studio dall'inizio di pembrolizumab.
Piano di trattamento:
- Ibrutinib viene somministrato a partire dal ciclo -3 e continuativamente fino alla progressione della malattia o alla comparsa di effetti collaterali intollerabili.
- La fludarabina viene somministrata solo al ciclo -2.
- Pembrolizumab viene somministrato ogni 3 settimane a partire dal ciclo 1 per 1 anno.
La malattia minima residua sarà misurata a 2 anni dal ciclo 1 per determinare la necessità di un trattamento a lungo termine con ibrutinib.
- I pazienti precedentemente non trattati che raggiungono una negatività residua minima della malattia interromperanno ibrutinib.
- I pazienti che non raggiungono la minima negatività di malattia residua o che hanno LLC recidivante/refrattaria continueranno ibrutinib.
Panoramica dello studio
Stato
Condizioni
- Leucemia, linfocitica, cronica, cellule B
- Leucemia linfatica cronica
- Leucemia, linfatico cronico
- Leucemia linfocitica cronica a cellule B
- Leucemia, linfocitica, cronica
- Leucemia linfocitica B, cronica
- Leucemia, linfocitica cronica, cellule B
- Leucemia linfocitica, cronica, cellula B
- Leucemia linfocitica, cronica, a cellule B
Intervento / Trattamento
Descrizione dettagliata
Sfondo:
Questo studio esamina la combinazione di ibrutinib, fludarabina e pembrolizumab per il trattamento della CLL. La leucemia linfocitica cronica e il piccolo linfoma linfocitico (di seguito denominato CLL) sono tumori delle cellule B. Un sottogruppo di pazienti classificati come CLL ad alto rischio ha un esito clinico sfavorevole se trattato con chemioterapia convenzionale. La CLL ad alto rischio è definita dallo stato di malattia recidivante/refrattaria o dalla presenza di mutazioni ad alto rischio, come la delezione 17p, TP53 e NOTCH1. Sebbene la causa della CLL non sia ancora chiara, gli studi hanno indicato i fattori critici necessari per le cellule tumorali. In primo luogo, le cellule CLL crescono e sopravvivono perché ricevono segnali attraverso il recettore delle cellule B (BCR); e in secondo luogo, le cellule CLL beneficiano delle interazioni con altre cellule, in particolare le cellule T.
La stimolazione attraverso il BCR può essere bloccata da ibrutinib, che è un farmaco orale che inibisce selettivamente la tirosina chinasi di Bruton (BTK). Negli studi clinici, ibrutinib ha dimostrato sicurezza e alti tassi di risposta nei pazienti con malattia ad alto rischio. Ibrutinib ha ottenuto l'approvazione della FDA come trattamento per la CLL indipendentemente dal trattamento precedente o dallo stato citogenetico. Tuttavia, ibrutinib in monoterapia presenta dei limiti; il farmaco non elimina tutte le cellule tumorali e, con il tempo, le cellule tumorali possono diventare resistenti. Pertanto, la combinazione di ibrutinib con altri farmaci potrebbe essere utile.
Obiettivi:
-Per studiare il tasso di risposta completa a ibrutinib, fludarabina a breve corso e
pembrolizumab.
Principali criteri di ammissibilità:
Pazienti con CLL attiva che soddisfano le indicazioni terapeutiche definite dalle linee guida di consenso dell'International Workshop on CLL (IWCLL) del 2008.
CLL ad alto rischio definita da uno dei seguenti:
Stato di malattia recidivante/refrattaria (ad eccezione dei pazienti con delezione 13q E IgHV mutato), o
Presenza di mutazioni ad alto rischio indipendentemente dallo stato del trattamento precedente: delezione 17p, TP53
mutazione, mutazione NOTCH1 o citogenetica complessa.
Tipo di studio
Iscrizione (Effettivo)
Fase
- Fase 2
Contatti e Sedi
Luoghi di studio
-
-
Maryland
-
Bethesda, Maryland, Stati Uniti, 20892
- National Institutes of Health Clinical Center
-
-
Criteri di partecipazione
Criteri di ammissibilità
Età idonea allo studio
Accetta volontari sani
Descrizione
- CRITERIO DI INCLUSIONE:
- Uomini e donne con LLC o SLL istologicamente confermati
Malattia attiva come definita da almeno uno dei seguenti criteri di consenso IWCLL:
- Perdita di peso maggiore o uguale al 10% nei 6 mesi precedenti.
- Stanchezza estrema.
- Febbre superiore a 100,5 gradi F per maggiore o uguale a 2 settimane senza evidenza di infezione.
- Sudorazioni notturne per più di un mese senza evidenza di infezione.
- Evidenza di insufficienza midollare progressiva come manifestata dallo sviluppo o dal peggioramento di anemia e/o trombocitopenia.
- Splenomegalia massiva o progressiva.
- Nodi o grappoli massicci o linfoadenopatia progressiva.
- Linfocitosi progressiva con un aumento >50% in un periodo di 2 mesi o un tempo di raddoppio anticipato inferiore a 6 mesi.
Malattia ad alto rischio definita dal rispetto di almeno uno dei seguenti tre criteri:
- LLC/SLL recidivante e/o refrattaria. Le eccezioni sono i pazienti con IGHV mutato e delezione 13q isolata. Questi pazienti non sono considerati ad alto rischio solo in base alla precedente storia di trattamento e saranno esclusi dallo studio.
Presenza di mutazioni ad alto rischio rilevate mediante FISH o sequenziamento mirato, indipendentemente dallo stato dei trattamenti precedenti.
- FISH: delezione 17p (o TP53), citogenetica complessa (3 o più anomalie)
- Sequenziamento mirato: mutazione TP53 o NOTCH1. Le mutazioni patologiche che si verificano nelle regioni codificanti sono accettate come mutazioni rilevanti.
- CLL o SLL con trasformazione della malattia con cellule simili a Hodgkin indipendentemente dallo stato del trattamento precedente.
- Performance status dell'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) inferiore o uguale a 1.
- Adeguata funzione d'organo come definita dal protocollo di studio.
- Accordo per utilizzare metodi di contraccezione accettabili durante lo studio e per 90 giorni dopo l'ultima dose del farmaco in studio se sessualmente attivo e in grado di avere o generare figli.
- Disponibilità e capacità di partecipare a tutte le valutazioni e procedure richieste in questo protocollo di studio, inclusa la deglutizione delle capsule senza difficoltà.
- Capacità di comprendere lo scopo e i rischi dello studio e fornire il consenso informato firmato e datato e l'autorizzazione all'uso di informazioni sanitarie protette.
- Persone maggiori o uguali a 18 anni
CRITERI DI ESCLUSIONE:
- Trasformazione di CLL in linfomi diversi da quelli con cellule simili a Hodgkin.
- Attualmente riceve o ha partecipato in precedenza a ricevere un agente sperimentale entro 4 settimane prima del trattamento in studio.
- Ricevere o ricevere in precedenza anticorpi monoclonali, terapia immunomodulante, chemioterapia, radiazioni o radioimmunoterapia entro 4 settimane prima del trattamento in studio o non essersi ripreso da eventi avversi non ematologici dovuti a un agente somministrato in precedenza.
- Intervento chirurgico maggiore entro 4 settimane dalla prima dose del farmaco oggetto dello studio
- Attualmente in terapia steroidea sistemica (es. prednisone) o qualsiasi altra forma di terapia immunosoppressiva entro 7 giorni prima della prima dose del trattamento di prova.
- Terapia precedente con inibitore BTK, agente anti-PD-1, anti-PD-L1 o anti-PD-L2.
- Malattia autoimmune attiva che ha richiesto un trattamento sistemico negli ultimi 2 anni (cioè con l'uso di agenti modificanti la malattia, corticosteroidi o farmaci immunosoppressori). La terapia sostitutiva (ad es. tiroxina, insulina o terapia sostitutiva fisiologica con corticosteroidi per insufficienza surrenalica o ipofisaria, ecc.) non è considerata una forma di trattamento sistemico.
- Malignità aggiuntiva nota che sta progredendo o richiede un trattamento attivo.
- Storia nota o qualsiasi evidenza di polmonite attiva non infettiva che ha richiesto steroidi.
- Disturbi emorragici noti (ad es. malattia di von Willebrand o emofilia).
- Infezione da HIV nota
- Infezione attiva da epatite B o epatite C.
- Infezione attiva nota recente che richiede una terapia sistemica completata meno o uguale a 14 giorni prima della prima dose del farmaco in studio.
- Storia nota di tubercolosi attiva.
- Qualsiasi infezione sistemica attiva incontrollata.
- Ipersensibilità nota a ibrutinib, fludarabina o pembrolizumab.
- Richiede anticoagulanti concomitanti con Coumadin (warfarin) o altri antagonisti della vitamina K.
- Sindrome da malassorbimento, malattia che influisce in modo significativo sulla funzione gastrointestinale o resezione dello stomaco o dell'intestino tenue o colite ulcerosa, malattia infiammatoria intestinale sintomatica o ostruzione intestinale parziale o completa
- Storia di ictus o emorragia intracranica entro 6 mesi prima della prima dose del farmaco in studio
- Soggetti che hanno ricevuto un forte inibitore del citocromo P450 (CYP) 3A entro 7 giorni prima della prima dose di ibrutinib o soggetti che richiedono un trattamento continuo con un forte inibitore del CYP3A
- - Malattia cardiovascolare clinicamente significativa attualmente attiva, comprese aritmie non controllate o sintomatiche, insufficienza cardiaca congestizia di classe 3 o 4 come definita dalla classificazione funzionale della New York Heart Association o una storia di infarto del miocardio, angina instabile o sindrome coronarica acuta entro 6 mesi dallo screening.
- Malattia potenzialmente letale, condizione medica o disfunzione del sistema di organi che, secondo l'opinione dello sperimentatore, potrebbe compromettere la sicurezza del soggetto, interferire con l'assorbimento o il metabolismo di ibrutinib e fludarabina o mettere a rischio indebito i risultati dello studio
- Pazienti di sesso femminile che sono attualmente in gravidanza o che non desiderano utilizzare metodi contraccettivi accettabili o astenersi dalla gravidanza se in età fertile o che stanno attualmente allattando. Pazienti di sesso maschile che non sono disposti a seguire i requisiti di contraccezione descritti in questo protocollo.
- Malattie psichiatriche/situazioni sociali che limiterebbero la capacità del paziente di tollerare e/o conformarsi ai requisiti dello studio.
- Incapace di comprendere la natura sperimentale dello studio o di fornire il consenso informato.
- Compromissione epatica attualmente attiva, clinicamente significativa Classe Child-Pugh B o C secondo la classificazione Child Pugh.
- - Vaccinato con vaccini vivi attenuati entro 4 settimane dalla prima dose del farmaco in studio.
Piano di studio
Come è strutturato lo studio?
Dettagli di progettazione
- Scopo principale: Trattamento
- Assegnazione: N / A
- Modello interventistico: Assegnazione di gruppo singolo
- Mascheramento: Nessuno (etichetta aperta)
Armi e interventi
Gruppo di partecipanti / Arm |
Intervento / Trattamento |
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Sperimentale: Ibrutinib, fludarabina e pembrolizumab nella leucemia linfocitica cronica/piccolo linfoma linfocitico
La terapia di combinazione con ibrutinib, fludarabina e pembrolizumab verrà somministrata ai partecipanti con leucemia linfocitica cronica ad alto rischio o recidivante/refrattaria/piccolo linfoma linfocitico (CLL/SLL).
Ibrutinib verrà somministrato giornalmente per via orale a partire dal ciclo -3 a 420 mg fino alla fine dello studio o alla progressione della malattia o al verificarsi di effetti collaterali intollerabili.
La fludarabina verrà somministrata per via endovenosa solo al ciclo -2 a 25 mg/m^2 x5 giorni.
Pembrolizumab verrà somministrato per via endovenosa ogni 3 settimane a 200 mg a partire dal ciclo 1 fino al ciclo 17 o 1 anno di fase di immunoterapia.
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Ibrutinib verrà somministrato giornalmente per via orale a partire dal ciclo -3 a 420 mg fino alla fine dello studio o alla progressione della malattia o al verificarsi di effetti collaterali intollerabili.
Altri nomi:
La fludarabina verrà somministrata per via endovenosa solo al ciclo -2 a 25 mg/m^2 x5 giorni.
Altri nomi:
Pembrolizumab verrà somministrato per via endovenosa ogni 3 settimane a 200 mg a partire dal ciclo 1 fino al ciclo 17 o 1 anno di fase di immunoterapia.
Altri nomi:
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Cosa sta misurando lo studio?
Misure di risultato primarie
Misura del risultato |
Misura Descrizione |
Lasso di tempo |
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Numero di partecipanti con risposta completa alla combinazione di ibrutinib, fludarabina e pembrolizumab in pazienti con leucemia linfocitica cronica ad alto rischio e/o recidivante/refrattaria e piccola leucemia linfocitica
Lasso di tempo: 1 anno
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Tasso di risposta completa con la combinazione di ibrutinib, fludarabina e pembrolizumab in pazienti con leucemia linfocitica cronica ad alto rischio e/o recidivante/refrattaria e leucemia linfocitica a piccoli linfociti.
Valutazioni della risposta definite dalle linee guida IWCLL 2008 che incorporano i chiarimenti del 2012 e del 2013 per i pazienti trattati con inibitori della chinasi.
Risposta completa definita come: linfoadenopatia è assente > 1,5 cm; Nessuna splenomegalia o epatomegalia; Linfociti del sangue <4000/uL; Il midollo osseo è normocellulare, <30% di linfociti, nessun nodulo linfoide-B; Conta piastrinica >100.000/uL; Emoglobina > 11,0 g/dL e Neutrofili > 1500/uL.
La risposta parziale è definita dal rispetto di 2 criteri: diminuzione della linfoadenopatia > o = 50%; Diminuzione della splenomegalia o dell'epatomegalia > o = 50%; I linfociti del sangue diminuiscono > o = 50% rispetto al basale; Le piastrine sono > 100.000/uL o aumentano > o = 50% rispetto al basale; L'emoglobina è > 11,0 g/dL o aumenta > o = 50% rispetto al basale; I neutrofili sono > 1500/uL o aumentano > o = 50% rispetto al basale.
|
1 anno
|
Misure di risultato secondarie
Misura del risultato |
Misura Descrizione |
Lasso di tempo |
---|---|---|
Tollerabilità, Risposta e Migliore Risposta, Sopravvivenza
Lasso di tempo: 2 anni
|
Tollerabilità del regime di combinazione, Tasso di risposta globale (ORR), Durata della risposta (DOR), Migliore risposta, Stato di malattia minima residua (MRD), Sopravvivenza libera da progressione (PFS), Sopravvivenza globale (OS), Per esplorare gli effetti biologici sui sottoinsiemi e sulla funzione delle cellule B e T, per identificare i predittori della risposta clinica.
|
2 anni
|
Collaboratori e investigatori
Investigatori
- Investigatore principale: Adrian U Wiestner, M.D., National Heart, Lung, and Blood Institute (NHLBI)
Pubblicazioni e link utili
Collegamenti utili
Studiare le date dei record
Studia le date principali
Inizio studio (Effettivo)
Completamento primario (Effettivo)
Completamento dello studio (Stimato)
Date di iscrizione allo studio
Primo inviato
Primo inviato che soddisfa i criteri di controllo qualità
Primo Inserito (Effettivo)
Aggiornamenti dei record di studio
Ultimo aggiornamento pubblicato (Effettivo)
Ultimo aggiornamento inviato che soddisfa i criteri QC
Ultimo verificato
Maggiori informazioni
Termini relativi a questo studio
Parole chiave
Termini MeSH pertinenti aggiuntivi
- Processi patologici
- Malattie del sistema immunitario
- Neoplasie per tipo istologico
- Neoplasie
- Malattie linfoproliferative
- Malattie linfatiche
- Disturbi immunoproliferativi
- Attributi della malattia
- Leucemia
- Malattia cronica
- Leucemia, linfocitica, cronica, cellule B
- Leucemia, linfoide
- Leucemia, cellule B
- Meccanismi molecolari dell'azione farmacologica
- Agenti antineoplastici
- Agenti antineoplastici, immunologici
- Inibitori del checkpoint immunitario
- Pembrolizumab
- Fludarabina
Altri numeri di identificazione dello studio
- 170118
- 17-H-0118
Informazioni su farmaci e dispositivi, documenti di studio
Studia un prodotto farmaceutico regolamentato dalla FDA degli Stati Uniti
Studia un dispositivo regolamentato dalla FDA degli Stati Uniti
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