Фулвестрант, палбоциклиб и эрдафитиниб при ER+/HER2-/FGFR-амплифицированном метастатическом раке молочной железы

Критерии включения:

• Пациенты должны быть в состоянии глотать и удерживать пероральные лекарства.
• Возраст пациентов должен быть ≥ 18 лет.
• Женщины-пациенты без детородного потенциала должны быть в постменопаузе. Субъекты женского пола в постменопаузе должны быть определены до регистрации в протоколе одним из следующих способов:
• Участники старше 60 лет; ИЛИ
• Участники моложе 60 лет и естественная (спонтанная, без альтернативной патологической или физиологической причины) аменорея в течение не менее 12 месяцев; ИЛИ
• Медицинская недостаточность яичников, подтвержденная уровнями фолликулостимулирующего гормона (ФСГ) и эстрадиола в постменопаузальном диапазоне в соответствии с местным институциональным нормальным диапазоном; ИЛИ
• Предшествующая двусторонняя овариэктомия; ИЛИ
• Предшествующая лучевая кастрация с аменореей не менее 6 месяцев; ИЛИ
• Лечение агонистом рилизинг-гормона лютеинизирующего гормона (ЛГ-РГ) (например, ацетатом гозерелина или ацетатом лейпролида) разрешено для индукции подавления функции яичников, если оно было начато не менее чем за 28 дней до включения в исследование.
• Пациенты должны иметь статус работоспособности ECOG 0–1.
• Пациенты должны иметь клиническую стадию IV или неоперабельную местно-регионарную рецидивирующую инвазивную карциному молочной железы, которая:
• ER+ и/или PgR+ (≥ 1% положительных окрашенных клеток) с помощью иммуногистохимии (ИГХ)
• HER2-отрицательный (по данным IHC или FISH, в соответствии с рекомендациями ASCO)
• FGFR1-4 усиленный
• Пациенты должны иметь поддающееся оценке (может иметь измеримое или неизмеримое) заболевание
• Пациенты должны иметь доступную ткань для определения FGFR.
• Пациенты должны иметь по крайней мере одну линию терапии в условиях метастазирования.
• Текущее использование любого из препаратов, перечисленных в списке предостерегающих сопутствующих лекарств, должно быть одобрено руководителем исследования.
• Пациенты должны иметь адекватную гематологическую, печеночную и почечную функцию. Все лабораторные анализы должны быть получены в течение 2 недель с момента начала приема исследуемого препарата. К ним относятся:
• АНК ≥ 1500/мм3
• Количество тромбоцитов ≥ 100 000/мм3
• HgB ≥ 9,0 г/дл
• Клиренс креатинина ≥ 40 мл/мин/1,73 м2
• SGOT, SGPT ≤ 2,5 x ULN, если нет метастазов в печень; SGOT, SGPT ≤ 4 x ULN, если присутствуют метастазы в печень
• Альбумин ≥ 2,0 г/дл
• Общий билирубин сыворотки ≤ 1,5 х ВГН (≤ 3 х ВГН или прямой билирубин ≤ 1,5 х ВГН, если известен синдром Жильбера)
• Калий в пределах установленной нормы
• Фосфор ≤ установленного верхнего предела нормы

Критерий исключения:

• Предшествующее использование ингибитора FGFR
• Более 2 линий химиотерапии при метастазах. Нет ограничений на линии эндокринной терапии. Допустимо предварительное воздействие ингибитора CDK4/6.
• Лучевая терапия ≤ 2 недель до включения в исследование. Пациенты, ранее получавшие лучевую терапию, должны вылечиться от интоксикации (≤ степени 1), вызванной этим лечением (за исключением алопеции).
• Предшествующая терапия рака (за исключением эндокринной терапии) должна быть прекращена за 1 неделю до начала приема исследуемых препаратов.
• Сопутствующая противораковая терапия, кроме указанной в протоколе, не допускается во время участия в исследовании. Разрешены бисфосфонаты или деносумаб.
• Серьезная операция в течение 4 недель после зачисления
• Травяные препараты не допускаются на протяжении всего исследования и должны быть прекращены за 14 дней до начала исследуемого лечения.
• Любые аномалии роговицы или сетчатки, которые могут увеличить риск глазной токсичности, такие как:
• Текущая патология роговицы, такая как кератит, кератоконъюнктивит, кератопатия, эрозия роговицы, воспаление или изъязвление
• Неконтролируемая глаукома, несмотря на стандартную терапию
• Диабетическая ретинопатия с макулярным отеком
• Известная активная влажная возрастная дегенерация желтого пятна (ВМД)
• Известная центральная серозная ретинопатия (ЦСР) или окклюзия сосудов сетчатки (ОКС)
• Неконтролируемое интеркуррентное заболевание, включая, но не ограничиваясь:
• Синдром мальабсорбции, существенно влияющий на функцию желудочно-кишечного тракта
• Текущая или активная инфекция, требующая антибиотиков/противовирусных препаратов
• Нарушение функции легких (ХОБЛ > 2 степени, заболевания легких, требующие оксигенотерапии)
• Симптоматическая застойная сердечная недостаточность
• Нестабильная стенокардия, ангиопластика, стентирование или инфаркт миокарда в течение 6 месяцев
• Клинически значимая сердечная аритмия (мультифокальная экстрасистолия желудочков, бигеминия, тригеминия, желудочковая тахикардия, которая является симптоматической или требует лечения [Национальный институт рака - Общие критерии терминологии нежелательных явлений, версия 4.03, степень 3]
• QTcF ≥ 480 мс на скрининговой ЭКГ
• Известный анамнез клинически значимого удлинения интервала QT/QTc или пируэтной тахикардии (TdP)
• Депрессия или элевация ST ≥ 1,5 мм в 2 или более отведениях
• Диарея любой причины ≥ степени 2 по CTCAE, которая не проходит в течение нескольких дней при адекватном лечении противодиарейными препаратами.
• Психическое заболевание/социальные ситуации, которые могут поставить под угрозу безопасность пациента или ограничить соблюдение требований исследования, включая ведение дневника соблюдения/приема лекарств
• Симптоматические метастазы в головной мозг (пациенты с метастазами в головной мозг в анамнезе должны быть клинически стабильными в течение более 4 недель после завершения лучевой терапии и не принимать стероиды)
• Известный анамнез хронической печеночной или хронической почечной недостаточности
• Плохая способность к заживлению ран