- ICH GCP
- US-Register für klinische Studien
- Klinische Studie NCT03238196
Fulvestrant, Palbociclib und Erdafitinib bei ER+/HER2-/FGFR-amplifiziertem metastasierendem Brustkrebs
Eine Phase-Ib-Studie mit Fulvestrant, Palbociclib (CDK4/6-Inhibitor) und Erdafitinib (JNJ-42756493, Pan-FGFR-Tyrosinkinase-Inhibitor) bei ER+/HER2-/FGFR-amplifiziertem metastasierendem Brustkrebs (MBC)
Studienübersicht
Status
Bedingungen
Intervention / Behandlung
Detaillierte Beschreibung
Hauptziele
Bestimmung der Sicherheit und Verträglichkeit von Fulvestrant, Palbociclib und Erdafitinib bei Patienten mit ER+/HER2-/FGFR-amplifiziertem MBC.
Sekundäre Ziele
- Bestimmung der Antitumorwirkung von Fulvestrant, Palbociclib und Erdafitinib bei Patienten mit ER+/HER2-/FGFR-amplifiziertem MBC.
- Pharmakokinetische Beurteilungen von Erdafitinib
Korrelative Ziele
- Bestimmung der therapeutischen prädiktiven Rolle von FGFR1-4-, CCND1-2-, CDK4- und CDK6-Amplifikationen und RB1- und ESR1-Mutationen auf das klinische Ergebnis
- Um zu bestimmen, ob die FGFR1-Amplifikationsniveaus ein frühes Surrogat des Ansprechens sind
- Bestimmung, ob die cfDNA-Ergebnisse bei Krankheitsprogression neue genomische Veränderungen zeigen, die möglicherweise mit einer Resistenz gegen CDK4/6 und FGFR-Hemmung verbunden sind
- Bestimmung pharmakodynamischer Biomarker der FGFR-Hemmung
Studientyp
Einschreibung (Tatsächlich)
Phase
- Phase 1
Kontakte und Standorte
Studienorte
-
-
Alabama
-
Birmingham, Alabama, Vereinigte Staaten, 35233
- University of Alabama
-
-
New York
-
New York, New York, Vereinigte Staaten, 10065
- Memorial Sloan-Kettering Cancer Center
-
-
Pennsylvania
-
Pittsburgh, Pennsylvania, Vereinigte Staaten, 15213
- University of Pittsburgh Medical Center
-
-
Tennessee
-
Memphis, Tennessee, Vereinigte Staaten, 38120
- Baptist Memorial Hospital Memphis
-
Nashville, Tennessee, Vereinigte Staaten, 37232
- Vanderbilt-Ingram Cancer Center
-
-
Texas
-
Dallas, Texas, Vereinigte Staaten, 75235
- University of Texas Southwestern Simmons Comprehensive Cancer Center
-
-
Teilnahmekriterien
Zulassungskriterien
Studienberechtigtes Alter
Akzeptiert gesunde Freiwillige
Beschreibung
Einschlusskriterien:
- Die Patienten müssen in der Lage sein, orale Medikamente zu schlucken und zu behalten
- Die Patienten müssen ≥ 18 Jahre alt sein
- Patientinnen ohne gebärfähiges Potenzial müssen postmenopausal sein. Postmenopausale weibliche Probanden sollten vor der Aufnahme in das Protokoll durch eines der folgenden definiert werden:
- Teilnehmer mindestens 60 Jahre alt; ODER
- Teilnehmer unter 60 Jahren und natürlicher (spontaner, keine alternative pathologische oder physiologische Ursache) Amenorrhoe für mindestens 12 Monate; ODER
- Medizinisches Ovarialversagen, bestätigt durch Follikel-stimulierendes Hormon (FSH) und Östradiolspiegel im postmenopausalen Bereich gemäß lokalem institutionellem Normalbereich; ODER
- Vorherige bilaterale Ovarektomie; ODER
- Vorherige Strahlenkastration mit Amenorrhoe für mindestens 6 Monate; ODER
- Die Behandlung mit einem Agonisten des luteinisierenden Hormons freisetzenden Hormons (LH-RH) (wie Goserelinacetat oder Leuprolidacetat) ist zur Induktion einer ovariellen Suppression zulässig, sofern sie mindestens 28 Tage vor Studieneinschluss begonnen wurde
- Die Patienten müssen einen ECOG-Leistungsstatus von 0–1 haben
- Die Patientinnen müssen ein klinisches Stadium IV oder ein inoperables lokoregionäres rezidivierendes invasives Mammakarzinom haben, das heißt:
- ER+ und/oder PgR+ (≥ 1 % positiv gefärbte Zellen) durch Immunhistochemie (IHC)
- HER2-negativ (durch IHC oder FISH, gemäß ASCO-Richtlinien)
- FGFR1-4 amplifiziert
- Die Patienten müssen eine auswertbare (kann entweder messbare oder nicht messbare) Erkrankung haben
- Patienten müssen verfügbares Gewebe für die FGFR-Bestimmung haben
- Die Patienten müssen mindestens eine Therapielinie im metastasierten Setting erhalten haben
- Die aktuelle Anwendung eines der Arzneimittel, die auf der Liste „Warnhinweis Begleitmedikation“ aufgeführt sind, muss vom Studienleiter genehmigt werden
- Die Patienten müssen eine ausreichende hämatologische, hepatische und renale Funktion haben. Alle Labortests müssen innerhalb von 2 Wochen nach Beginn der Studienmedikation durchgeführt werden. Diese beinhalten:
- ANC ≥ 1.500/mm3
- Thrombozytenzahl ≥ 100.000/mm3
- HgB ≥ 9,0 g/dl
- Kreatinin-Clearance ≥ 40 ml/min/1,73 m2
- SGOT, SGPT ≤ 2,5 x ULN, wenn keine Lebermetastasen vorhanden sind; SGOT, SGPT ≤ 4 x ULN, wenn Lebermetastasen vorhanden sind
- Albumin ≥ 2,0 g/dl
- Gesamtserumbilirubin ≤ 1,5 x ULN (≤ 3 x ULN oder direktes Bilirubin ≤ 1,5 x ULN bei bekanntem Gilbert-Syndrom)
- Kalium innerhalb der institutionellen Normalgrenzen
- Phosphor ≤ institutionelle Obergrenze des Normalwerts
Ausschlusskriterien:
- Vorherige Anwendung eines FGFR-Inhibitors
- Mehr als 2 Chemotherapielinien im metastasierten Setting. Keine Begrenzung der endokrinen Therapielinien. Vorherige Exposition gegenüber CDK4/6-Inhibitoren akzeptabel.
- Strahlentherapie ≤ 2 Wochen vor Studieneintritt. Patienten, die zuvor eine Strahlentherapie erhalten haben, müssen sich von der durch diese Behandlung verursachten Toxizität (≤ Grad 1) erholt haben (außer Alopezie).
- Eine vorherige Krebstherapie (mit Ausnahme der endokrinen Therapie) muss 1 Woche vor Beginn der Studienmedikation unterbrochen worden sein
- Während der Studienteilnahme ist eine gleichzeitige Anti-Krebs-Therapie außer den im Protokoll angegebenen nicht erlaubt. Bisphosphonate oder Denosumab sind erlaubt
- Größere Operation innerhalb von 4 Wochen nach der Einschreibung
- Pflanzliche Präparate sind während der gesamten Studie nicht erlaubt und sollten 14 Tage vor Beginn der Studienbehandlung abgesetzt werden
- Jede Hornhaut- oder Netzhautanomalie, die wahrscheinlich das Risiko einer Augentoxizität erhöht, wie z.
- Aktuelle Hornhautpathologie wie Keratitis, Keratokonjunktivitis, Keratopathie, Hornhautabrieb, Entzündung oder Ulzeration
- Unkontrolliertes Glaukom trotz Standardtherapie
- Diabetische Retinopathie mit Makulaödem
- Bekannte aktive feuchte, altersbedingte Makuladegeneration (AMD)
- Bekannte zentrale seröse Retinopathie (CSR) oder retinaler Gefäßverschluss (RVO)
- Unkontrollierte interkurrente Erkrankung, einschließlich, aber nicht beschränkt auf:
- Malabsorptionssyndrom, das die Magen-Darm-Funktion erheblich beeinträchtigt
- Andauernde oder aktive Infektion, die Antibiotika/virostatische Mittel erfordert
- Beeinträchtigung der Lungenfunktion (COPD > Grad 2, Lungenerkrankungen, die eine Sauerstofftherapie erfordern)
- Symptomatische kongestive Herzinsuffizienz
- Instabile Angina pectoris, Angioplastie, Stenting oder Myokardinfarkt innerhalb von 6 Monaten
- Klinisch signifikante Herzrhythmusstörungen (multifokale ventrikuläre Extrasystolen, Bigeminie, Trigeminus, ventrikuläre Tachykardie, die symptomatisch ist oder behandelt werden muss [National Cancer Institute – Common Terminology Criteria for Adverse Events, Version 4.03, Grad 3]
- QTcF ≥ 480 ms im Screening-EKG
- Bekannte Vorgeschichte von klinisch signifikanter QT/QTc-Verlängerung oder Torsades de Pointes (TdP)
- ST-Senkung oder -Hebung von ≥ 1,5 mm in 2 oder mehr Ableitungen
- Durchfall jeglicher Ursache ≥ CTCAE-Grad 2, der bei angemessener Behandlung mit Anti-Durchfall-Medikamenten nicht innerhalb weniger Tage abklingt
- Psychiatrische Erkrankungen/soziale Situationen, die die Patientensicherheit gefährden oder die Einhaltung der Studienanforderungen einschränken würden, einschließlich Führung eines Compliance-/Pillentagebuchs
- Symptomatische Hirnmetastasen (Patienten mit Hirnmetastasen in der Vorgeschichte müssen nach Abschluss der Strahlenbehandlung für mehr als 4 Wochen klinisch stabil sein und keine Steroide mehr einnehmen)
- Bekannte Geschichte von chronischem Leber- oder chronischem Nierenversagen
- Schlechte Wundheilungskapazität
Studienplan
Wie ist die Studie aufgebaut?
Designdetails
- Hauptzweck: Behandlung
- Zuteilung: Nicht randomisiert
- Interventionsmodell: Sequenzielle Zuweisung
- Maskierung: Keine (Offenes Etikett)
Waffen und Interventionen
Teilnehmergruppe / Arm |
Intervention / Behandlung |
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Experimental: Eskalation
Fulvestrant – Injektion in den Muskel 1 Mal pro Monat Palbociclib-Kapsel oral eingenommen 1 Mal täglich alle 21 Tage, gefolgt von 1 Woche Pause (kein Medikament eingenommen) Erdafitinib-Tablette, die 1 Mal täglich oral eingenommen wird |
4 mg - 8 mg
Andere Namen:
125mg
Andere Namen:
500mg
Andere Namen:
|
Experimental: Erweiterung
Fulvestrant – Injektion in den Muskel 1 Mal pro Monat Palbociclib-Kapsel oral eingenommen 1 Mal täglich alle 21 Tage, gefolgt von 1 Woche Pause (kein Medikament eingenommen) Erdafitinib Tablette 1 Mal täglich oral eingenommen |
4 mg - 8 mg
Andere Namen:
125mg
Andere Namen:
500mg
Andere Namen:
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Was misst die Studie?
Primäre Ergebnismessungen
Ergebnis Maßnahme |
Maßnahmenbeschreibung |
Zeitfenster |
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Anzahl der Teilnehmer mit dosislimitierenden Toxizitäten (DLT) im ersten Zyklus zur Bestimmung der maximal tolerierten Dosis (MTD)
Zeitfenster: Ab dem Zeitpunkt der Randomisierung bis zu 4 Behandlungswochen (Zyklus 1) für jeden Patienten
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Anzahl der Teilnehmer mit DLT im ersten Zyklus zur Bestimmung der MTD.
|
Ab dem Zeitpunkt der Randomisierung bis zu 4 Behandlungswochen (Zyklus 1) für jeden Patienten
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Sekundäre Ergebnismessungen
Ergebnis Maßnahme |
Maßnahmenbeschreibung |
Zeitfenster |
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Inzidenz behandlungsbedingter unerwünschter Ereignisse [Verträglichkeit]
Zeitfenster: Vom Datum der Randomisierung bis 28 Tage nach Absetzen der Behandlung aus jeglichem Grund, bewertet bis zu 48 Monate
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Bewertung unerwünschter Ereignisse während der gesamten Studie
|
Vom Datum der Randomisierung bis 28 Tage nach Absetzen der Behandlung aus jeglichem Grund, bewertet bis zu 48 Monate
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Progressionsfreies Überleben
Zeitfenster: Bildgebungsstudien werden alle 8 Wochen ab dem Datum der Randomisierung bis zum Datum der ersten dokumentierten Progression oder dem Datum des Todes jeglicher Ursache durchgeführt, je nachdem, was zuerst eintrat, bewertet bis zu 48 Monaten
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Die Bewertung der klinischen Wirkung [Antitumorwirkung] der Kombination von Erdafitinib, Palbociclib und Fulvestrant bei Patienten mit ER+/FGFR-amplifiziertem metastasierendem Brustkrebs wird durch Messen des Intervalls (in Monaten) zwischen Behandlungsbeginn und Krankheitsprogression bewertet.
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Bildgebungsstudien werden alle 8 Wochen ab dem Datum der Randomisierung bis zum Datum der ersten dokumentierten Progression oder dem Datum des Todes jeglicher Ursache durchgeführt, je nachdem, was zuerst eintrat, bewertet bis zu 48 Monaten
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Gesamtantwortrate
Zeitfenster: Bildgebungsstudien werden alle 8 Wochen ab dem Datum der Randomisierung bis zum Datum der ersten dokumentierten Progression oder dem Datum des Todes jeglicher Ursache durchgeführt, je nachdem, was zuerst eintrat, bewertet bis zu 48 Monaten
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Bewertung der klinischen Wirkung [Antitumorwirkung] der Kombination von Erdafitinib, Palbociclib und Fulvestrant bei Patienten mit ER+/FGFR-verstärktem metastasierendem Brustkrebs durch Messung der Rate (%) des vollständigen und teilweisen Ansprechens, das bei Patienten mit messbarer Erkrankung beobachtet wurde
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Bildgebungsstudien werden alle 8 Wochen ab dem Datum der Randomisierung bis zum Datum der ersten dokumentierten Progression oder dem Datum des Todes jeglicher Ursache durchgeführt, je nachdem, was zuerst eintrat, bewertet bis zu 48 Monaten
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Klinische Nutzenrate (CBR; vollständiges Ansprechen + partielles Ansprechen + stabile Erkrankung ohne Krankheitsprogression nach 6 Monaten)
Zeitfenster: Ab dem Zeitpunkt der Randomisierung bis zu 6 Monate für jeden Patienten
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Bewertung der klinischen Auswirkungen [Antitumorwirkung] der Kombination von Erdafitinib, Palbociclib und Fulvestrant bei Patienten mit ER+/FGFR-verstärktem metastasierendem Brustkrebs durch Messung der Rate (%) des vollständigen und partiellen Ansprechens + Stabilität der Erkrankung nach 6 Monaten, beobachtet in Patienten mit messbarer Erkrankung
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Ab dem Zeitpunkt der Randomisierung bis zu 6 Monate für jeden Patienten
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Pharmakokinetische Bewertung von Erdafitinib – Fläche unter der Kurve (AUC)
Zeitfenster: Ab dem Zeitpunkt der Randomisierung bis zu 4 Behandlungswochen für jeden Patienten
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Die Fläche unter der Plasmakonzentrations-Zeit-Kurve vom Zeitpunkt Null bis zur letzten messbaren Konzentration
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Ab dem Zeitpunkt der Randomisierung bis zu 4 Behandlungswochen für jeden Patienten
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Beurteilung der Pharmakokinetik von Erdafitinib – Cmax (maximale Plasmakonzentration)
Zeitfenster: Ab dem Zeitpunkt der Randomisierung bis zu 4 Behandlungswochen für jeden Patienten
|
Die maximal (Spitze) beobachtete Plasmakonzentration des Medikaments nach oraler Dosisverabreichung
|
Ab dem Zeitpunkt der Randomisierung bis zu 4 Behandlungswochen für jeden Patienten
|
Beurteilung der Pharmakokinetik von Erdafitinib – Tmax
Zeitfenster: Ab dem Zeitpunkt der Randomisierung bis zu 4 Behandlungswochen für jeden Patienten
|
Zeit bis zum Erreichen der maximalen (Cmax) Arzneimittelplasmakonzentration nach oraler Dosisverabreichung (Zeit)
|
Ab dem Zeitpunkt der Randomisierung bis zu 4 Behandlungswochen für jeden Patienten
|
Beurteilung der Pharmakokinetik von Erdafitinib – CL/F
Zeitfenster: Ab dem Zeitpunkt der Randomisierung bis zu 4 Behandlungswochen für jeden Patienten
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Scheinbare Ganzkörperclearance des Arzneimittels aus dem Plasma nach oraler Verabreichung
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Ab dem Zeitpunkt der Randomisierung bis zu 4 Behandlungswochen für jeden Patienten
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Andere Ergebnismessungen
Ergebnis Maßnahme |
Maßnahmenbeschreibung |
Zeitfenster |
---|---|---|
Sequenzierung der nächsten Generation
Zeitfenster: Bei Studieneintritt (Baseline)
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Bestimmt, ob andere genomische Veränderungen als FGFR-Amplifikationen mit dem klinischen Ergebnis korrelieren.
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Bei Studieneintritt (Baseline)
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Reihenmessungen von Serumphosphat, Calcium, Vitamin D, Parathormon (PTH), FGF23, sFGFR2, sFGFR3 und sFGFR4
Zeitfenster: Während der ersten 8 Wochen der Behandlung (Tage 1, 8, 15, 22 von Zyklus 1 und Tage 1 und 15 von Zyklus 2)
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Serienmessungen von Serumphosphat, Calcium, Vitamin D, PTH), FGF23, sFGFR2, sFGFR3 und sFGFR4 werden bewertet, um die Zielwirkungen der FGFR-Hemmung zu erkennen (pharmakodynamische Bewertungen).
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Während der ersten 8 Wochen der Behandlung (Tage 1, 8, 15, 22 von Zyklus 1 und Tage 1 und 15 von Zyklus 2)
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FGFR1-Amplifikationsniveaus durch FISH und cfDNA
Zeitfenster: Bei Studieneintritt (Baseline)
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Der Grad der FGFR1-Amplifikation, der in Tumoren durch Fluoreszenz-in-situ-Hybridisierung (FISH) bestimmt wird, wird mit dem klinischen Ergebnis korreliert.
|
Bei Studieneintritt (Baseline)
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Plasmazellfreie Desoxyribonukleinsäure (cfDNA)
Zeitfenster: Bei Studieneintritt (Baseline), nach 4 Wochen und bei Studienabbruch ab Krankheitsprogression (für jeden Patienten), bewertet bis zu 48 Monate.
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Wird feststellen, ob die cfDNA-Ergebnisse beim Fortschreiten der Krankheit neue genomische Veränderungen zeigen, die möglicherweise mit einer Resistenz gegen CDK4/6 und FGFR-Hemmung verbunden sind.
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Bei Studieneintritt (Baseline), nach 4 Wochen und bei Studienabbruch ab Krankheitsprogression (für jeden Patienten), bewertet bis zu 48 Monate.
|
Mitarbeiter und Ermittler
Sponsor
Mitarbeiter
Ermittler
- Hauptermittler: Brent Rexer, MD, PhD, Vanderbilt-Ingram Cancer Center
Publikationen und hilfreiche Links
Studienaufzeichnungsdaten
Haupttermine studieren
Studienbeginn (Tatsächlich)
Primärer Abschluss (Tatsächlich)
Studienabschluss (Geschätzt)
Studienanmeldedaten
Zuerst eingereicht
Zuerst eingereicht, das die QC-Kriterien erfüllt hat
Zuerst gepostet (Tatsächlich)
Studienaufzeichnungsaktualisierungen
Letztes Update gepostet (Tatsächlich)
Letztes eingereichtes Update, das die QC-Kriterien erfüllt
Zuletzt verifiziert
Mehr Informationen
Begriffe im Zusammenhang mit dieser Studie
Zusätzliche relevante MeSH-Bedingungen
- Hautkrankheiten
- Neubildungen
- Neubildungen nach Standort
- Brusterkrankungen
- Neoplasien der Brust
- Physiologische Wirkungen von Arzneimitteln
- Molekulare Mechanismen der pharmakologischen Wirkung
- Enzym-Inhibitoren
- Antineoplastische Mittel
- Hormone, Hormonersatzstoffe und Hormonantagonisten
- Antineoplastische Mittel, hormonell
- Proteinkinase-Inhibitoren
- Hormonantagonisten
- Östrogen Antagonisten
- Östrogenrezeptorantagonisten
- Fulvestrant
- Palbociclib
Andere Studien-ID-Nummern
- VICC BRE 16126
Plan für individuelle Teilnehmerdaten (IPD)
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Arzneimittel- und Geräteinformationen, Studienunterlagen
Studiert ein von der US-amerikanischen FDA reguliertes Arzneimittelprodukt
Studiert ein von der US-amerikanischen FDA reguliertes Geräteprodukt
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