Панобиностат, карфилзомиб и дексаметазон у пациентов с рецидивирующей или рефрактерной множественной миеломой

Критерии включения:

• Диагноз множественной миеломы, рефрактерной или рецидивирующей после >= 1 линии предшествующей терапии (критерии Международной рабочей группы по миеломе [IMWG])

• Поддающееся измерению заболевание, на что указывает один из следующих признаков:

  • Сывороточный моноклональный (M)-белок >= 1,0 г/дл
  • Повышенное количество вовлеченных свободных легких цепей >= 10 мг/дл в соответствии с критериями IMWG и ненормальное соотношение
  • Белок Бенс-Джонса в моче > 200 мг/24 часа (ч)
• Абсолютное количество нейтрофилов (АНЧ) >= 750/мкл
• Количество тромбоцитов >= 75 000/мкл
• Гемоглобин >= 7 г/дл
• Креатинин = < 2,0 мг/дл или расчетный клиренс креатинина >= 30 мл/мин
• Общий билирубин = < 1,5 x верхняя граница нормы (ВГН), если не считается, что повышение связано с синдромом Жильбера.
• Сывороточная глутамат-оксалоуксусная трансаминаза (SGOT) (аспартатаминотрансфераза [AST]) и сывороточная глутамат-пируваттрансаминаза (SPGT) (аланинаминотрансфераза [ALT]) = < 2,5 x ULN
• Пациенты должны избегать употребления грейпфрутов, гранатов, карамболы, апельсинов Севильи или продуктов, содержащих сок каждого из них, в течение всего исследования и предпочтительно за 7 дней до первой дозы исследуемых препаратов; апельсиновый сок разрешен
• Женщины детородного возраста, определяемые как все женщины, физиологически способные забеременеть, должны пройти тест на беременность до начала лечения и использовать высокоэффективные методы контрацепции во время и в течение 3 месяцев после исследуемого лечения; К высокоэффективным методам контрацепции относятся полное воздержание, женская стерилизация, мужская стерилизация, использование пероральных, инъекционных или имплантированных гормональных методов контрацепции или установка внутриматочной спирали (ВМС) или внутриматочной системы (ВМС) или других форм гормональной контрацепции, которые имеют сопоставимые эффективность; женщины, применяющие гормональные контрацептивы, должны дополнительно использовать барьерный метод контрацепции; женщины считаются постменопаузальными и неспособными к деторождению, если у них была естественная аменорея в течение 12 месяцев или хирургическая двусторонняя овариэктомия (с гистерэктомией или без нее), тотальная гистерэктомия или перевязка маточных труб не менее 6 недель назад.
• Сексуально активные мужчины должны использовать презерватив во время полового акта во время приема исследуемого препарата и в течение 6 месяцев после прекращения лечения; мужчины не должны быть отцами в этот период; использование презерватива необходимо также мужчинам, перенесшим вазэктомию, а также во время полового акта с партнером-мужчиной; партнерши сексуально активных мужчин также должны использовать эффективные средства контрацепции во время лечения и в течение 6 месяцев после прекращения приема препарата их партнером-мужчиной.

Критерий исключения:

• Другое злокачественное новообразование костного мозга
• Другой рак с ожидаемой выживаемостью < 2 лет
• Активная вирусная, бактериальная или грибковая инфекция, прогрессирующая на текущем лечении

• Клинически значимое неконтролируемое заболевание сердца и/или недавнее сердечное событие в течение 6 месяцев до включения в исследование, например:

  • История стенокардии, симптоматического перикардита или инфаркта миокарда
  • Фракция выброса левого желудочка (ФВЛЖ) < 45%, как определено с помощью эхокардиограммы (ЭХО) или мультистрочного сканирования (MUGA)
  • История или наличие любых значительных, неконтролируемых или стойких сердечных аритмий, например. желудочковые, наджелудочковые, узловые аритмии или нарушения проводимости; разрешена стабильная фибрилляция предсердий в течение 6 месяцев до рандомизации
  • Наличие нестабильной фибрилляции предсердий (частота желудочковых сокращений > 100 ударов в минуту [уд/мин]); ПРИМЕЧАНИЕ: пациенты со стабильной мерцательной аритмией могут быть включены в исследование при условии, что они не соответствуют другим кардиальным критериям исключения.
  • ЧСС в покое < 50 ударов в минуту
  • Полная блокада левой ножки пучка Гиса (БЛНПГ), бифасцикулярная блокада
  • Врожденный синдром удлиненного интервала QT
  • Любые клинически значимые аномалии сегмента ST и/или зубца T
  • Скорректированный QT (QTcF)> 450 мс для мужчин и> 470 мс для женщин с использованием коррекции Фридериции на скрининговой электрокардиограмме (ЭКГ)
  • Задокументированная застойная сердечная недостаточность в анамнезе (функциональная классификация III-IV Нью-Йоркской кардиологической ассоциации)
  • Неконтролируемая артериальная гипертензия, определяемая систолическим артериальным давлением (САД) >= 150 мм рт.ст. и/или диастолическим артериальным давлением (ДАД) >= 100 мм рт.ст. с применением антигипертензивных препаратов или без них; ПРИМЕЧАНИЕ: до скрининга разрешается начинать или корректировать прием антигипертензивных препаратов.
  • Другие клинически значимые заболевания сердца или сосудов
• В настоящее время принимает лекарства, которые имеют известный или определенный риск удлинения интервала QT или индукции Torsades de pointes (TdP); лекарство должно быть прекращено или переведено на безопасное альтернативное лекарство до начала лечения; специальное исключение допускается для пациентов, длительно принимающих лекарства, которые имеют риск удлинения интервала QT или индуцирования TdP, если скрининговая ЭКГ не указывает на пролонгированную аномалию QT.
• Нарушение функции желудочно-кишечного тракта (ЖКТ) или заболевание ЖКТ, которое может значительно изменить абсорбцию панобиностата или дексаметазона (например, язвенная болезнь, неконтролируемая тошнота, рвота, синдром мальабсорбции, непроходимость или резекция желудка и/или тонкой кишки)
• Неразрешившаяся диарея >= Общие терминологические критерии нежелательных явлений (CTCAE) степени 2 или заболевание, связанное с хронической диареей (например, синдром раздраженного кишечника, воспалительное заболевание кишечника)
• Обширное хирургическое вмешательство = < 14 дней до начала исследуемого лечения или побочные эффекты хирургического вмешательства, которые не восстановились до < степени 2 по CTCAE