Panobinostat, Carfilzomib a Dexamethason u pacientů s relapsem nebo refrakterním mnohočetným myelomem

Kritéria pro zařazení:

• Diagnóza mnohočetného myelomu refrakterního nebo relabujícího po >= 1 linii předchozí léčby (kritéria International Myelom Working Group [IMWG])

• Měřitelné onemocnění, jak je indikováno jedním z následujících:

  • Sérový monoklonální (M)-protein >= 1,0 g/dl
  • Zvýšení zahrnovalo volný lehký řetězec >= 10 mg/dl podle kritérií IMWG a abnormální poměr
  • Moč protein Bence Jones > 200 mg/24 hodin (h)
• Absolutní počet neutrofilů (ANC) >= 750/ul
• Počet krevních destiček >= 75 000/ul
• Hemoglobin >= 7 g/dl
• Kreatinin =< 2,0 mg/dl nebo vypočtená clearance kreatininu >= 30 ml/min
• Celkový bilirubin = < 1,5 x horní hranice normálu (ULN), pokud se nepředpokládá, že by zvýšení bylo způsobeno Gilbertovým syndromem
• Sérová glutamát-oxalooctová transamináza (SGOT) (aspartátaminotransferáza [AST]) a sérová glutamátpyruváttransamináza (SPGT) (alaninaminotransferáza [ALT]) =< 2,5 x ULN
• Pacienti se musí vyvarovat konzumace grapefruitu, granátových jablek, hvězdice, sevillských pomerančů nebo produktů obsahujících šťávu z každého z nich během celé studie a nejlépe 7 dní před první dávkou studovaného léčiva; pomerančový džus je povolen
• Ženy ve fertilním věku, definované jako všechny ženy fyziologicky schopné otěhotnět, by si měly před zahájením léčby udělat těhotenský test a během studijní léčby a 3 měsíce po ní používat vysoce účinné metody antikoncepce; Mezi vysoce účinné metody antikoncepce patří úplná abstinence, sterilizace žen, sterilizace mužů, užívání perorální, injekční nebo implantované hormonální antikoncepce nebo zavedení nitroděložního tělíska (IUD) nebo nitroděložního systému (IUS) nebo jiné formy hormonální antikoncepce, které mají srovnatelné účinnost; ženy užívající hormonální antikoncepci by měly navíc používat bariérovou metodu antikoncepce; ženy jsou považovány za postmenopauzální a nejsou ve fertilním věku, pokud měly 12 měsíců přirozenou amenoreu nebo měly chirurgickou bilaterální ooforektomii (s nebo bez hysterektomie), celkovou hysterektomii nebo podvázání vejcovodů alespoň před 6 týdny
• Sexuálně aktivní muži musí během pohlavního styku při užívání studovaného léku a 6 měsíců po ukončení léčby používat kondom; muži by v tomto období neměli zplodit dítě; kondom musí používat i muži po vasektomii i při styku s partnerkou; partnerky sexuálně aktivních mužů by také měly používat účinnou antikoncepci během léčby a 6 měsíců poté, co jejich mužský partner přestal užívat lék

Kritéria vyloučení:

• Další zhoubný nádor kostní dřeně
• Další rakovina s očekávaným přežitím < 2 roky
• Aktivní virová, bakteriální nebo plísňová infekce progredující při současné léčbě

• Klinicky významné nekontrolované srdeční onemocnění a/nebo nedávná srdeční příhoda během 6 měsíců před zařazením, jako například:

  • Anamnéza anginy pectoris, symptomatická perikarditida nebo infarkt myokardu
  • Ejekční frakce levé komory (LVEF) < 45 %, jak je stanoveno pomocí echokardiogramu (ECHO) nebo skenu s více hradlovou akvizicí (MUGA)
  • Anamnéza nebo přítomnost jakýchkoli významných, nekontrolovaných nebo přetrvávajících srdečních arytmií, např. ventrikulární, supraventrikulární, nodální arytmie nebo poruchy vedení; je povolena stabilní fibrilace síní během 6 měsíců před randomizací
  • Přítomnost nestabilní fibrilace síní (frekvence komorové odpovědi > 100 tepů za minutu [bpm]); POZNÁMKA: Pacienti se stabilní fibrilací síní mohou být zařazeni za předpokladu, že nesplňují jiná kritéria vyloučení srdce
  • Klidová tepová frekvence < 50 tepů/min
  • Kompletní blokáda levého raménka (LBBB), bifascikulární blok
  • Vrozený syndrom dlouhého QT intervalu
  • Jakékoli klinicky významné abnormality segmentu ST a/nebo T-vlny
  • Korigovaný QT (QTcF) > 450 ms pro muže a > 470 ms pro ženy pomocí Fridericiovy korekce na screeningovém elektrokardiogramu (EKG)
  • Anamnéza dokumentovaného městnavého srdečního selhání (funkční klasifikace III-IV podle New York Heart Association)
  • Nekontrolovaná hypertenze definovaná systolickým krevním tlakem (SBP) >= 150 mmHg a/nebo diastolickým krevním tlakem (DBP) >= 100 mmHg s antihypertenzní medikací nebo bez ní; POZNÁMKA: Zahájení nebo úprava antihypertenzní medikace (léků) je povolena před screeningem
  • Jiné klinicky významné onemocnění srdce nebo cév
• V současné době užíváte léky, u kterých je známé nebo jednoznačné riziko prodloužení QT intervalu nebo indukce Torsades de pointes (TdP); před zahájením léčby musí být léčba přerušena nebo převedena na bezpečnou alternativní léčbu; specifická výjimka je povolena pro pacienty dlouhodobě užívající léky, u nichž existuje riziko prodloužení QT intervalu nebo indukce TdP, pokud screeningové EKG neukáže prodlouženou QT abnormalitu
• Poškození gastrointestinální (GI) funkce nebo onemocnění GI, které může významně změnit absorpci panobinostatu nebo dexametazonu (např. ulcerózní onemocnění nekontrolovaná nauzea, zvracení, malabsorpční syndrom, obstrukce nebo resekce žaludku a/nebo tenkého střeva)
• Nevyřešený průjem >= Společná terminologická kritéria pro nežádoucí účinky (CTCAE) stupeň 2 nebo zdravotní stav spojený s chronickým průjmem (jako je syndrom dráždivého tračníku, zánětlivé onemocnění střev)
• Velký chirurgický zákrok = < 14 dní před zahájením studijní léčby nebo vedlejší účinky chirurgického zákroku, které se nezlepšily na < CTCAE stupeň 2