Panobinostat, Carfilzomib und Dexamethason bei Patienten mit rezidiviertem oder refraktärem multiplem Myelom

Einschlusskriterien:

• Diagnose eines multiplen Myeloms, das refraktär oder rezidiviert ist nach >= 1 vorangegangener Behandlungslinie (Kriterien der International Myeloma Working Group [IMWG])

• Messbare Krankheit, wie durch eine der folgenden Angaben angezeigt:

  • Monoklonales (M)-Protein im Serum >= 1,0 g/dl
  • Erhöhte beteiligte freie Leichtkette >= 10 mg/dL gemäß IMWG-Kriterien und anormales Verhältnis
  • Bence-Jones-Protein im Urin > 200 mg/24 Stunden (Std.)
• Absolute Neutrophilenzahl (ANC) >= 750/µL
• Thrombozytenzahl >= 75.000/uL
• Hämoglobin >= 7 g/dl
• Kreatinin = < 2,0 mg/dL oder berechnete Kreatinin-Clearance >= 30 ml/min
• Gesamtbilirubin = < 1,5 x Obergrenze des Normalwerts (ULN), es sei denn, die Erhöhung wird auf das Gilbert-Syndrom zurückgeführt
• Serum-Glutamat-Oxalacetat-Transaminase (SGOT) (Aspartat-Aminotransferase [AST]) und Serum-Glutamat-Pyruvat-Transaminase (SPGT) (Alanin-Aminotransferase [ALT]) = < 2,5 x ULN
• Die Patienten müssen den Verzehr von Grapefruit, Granatäpfeln, Sternfrüchten, Sevilla-Orangen oder Produkten, die deren Saft enthalten, während der gesamten Studie und vorzugsweise 7 Tage vor der ersten Dosis der Studienmedikation vermeiden; Orangensaft ist erlaubt
• Frauen im gebärfähigen Alter, definiert als alle Frauen, die physiologisch in der Lage sind, schwanger zu werden, sollten vor Beginn der Behandlung einen Schwangerschaftstest durchführen lassen und während und für 3 Monate nach der Studienbehandlung hochwirksame Verhütungsmethoden anwenden; Zu den hochwirksamen Verhütungsmethoden gehören vollständige Abstinenz, weibliche Sterilisation, männliche Sterilisation, die Anwendung von oralen, injizierten oder implantierten hormonellen Verhütungsmethoden oder das Einsetzen eines Intrauterinpessars (IUP) oder eines Intrauterinsystems (IUS) oder anderer Formen der hormonellen Empfängnisverhütung, die vergleichbar sind Wirksamkeit; Frauen, die hormonelle Kontrazeptiva anwenden, sollten zusätzlich eine Barrieremethode zur Empfängnisverhütung anwenden; Frauen gelten als postmenopausal und nicht im gebärfähigen Alter, wenn sie 12 Monate lang eine natürliche Amenorrhö hatten oder sich vor mindestens 6 Wochen einer chirurgischen bilateralen Ovarektomie (mit oder ohne Hysterektomie), einer totalen Hysterektomie oder einer Eileiterunterbindung unterzogen haben
• Sexuell aktive Männer müssen während der Einnahme des Studienmedikaments und für 6 Monate nach Beendigung der Behandlung beim Geschlechtsverkehr ein Kondom verwenden; Männer sollten in dieser Zeit kein Kind zeugen; auch bei vasektomierten Männern sowie beim Geschlechtsverkehr mit einem männlichen Partner besteht Kondompflicht; weibliche Partner sexuell aktiver Männer sollten während der Behandlung und für 6 Monate, nachdem ihr männlicher Partner die Einnahme des Arzneimittels beendet hat, ebenfalls eine wirksame Empfängnisverhütung anwenden

Ausschlusskriterien:

• Ein weiterer Knochenmarkkrebs
• Ein anderer Krebs mit einer erwarteten Überlebenszeit von < 2 Jahren
• Aktive Virus-, Bakterien- oder Pilzinfektion, die unter der aktuellen Behandlung fortschreitet

• Klinisch signifikante unkontrollierte Herzerkrankung und/oder kürzlich aufgetretenes kardiales Ereignis innerhalb von 6 Monaten vor der Einschreibung, wie z. B.:

  • Vorgeschichte von Angina pectoris, symptomatischer Perikarditis oder Myokardinfarkt
  • Linksventrikuläre Ejektionsfraktion (LVEF) < 45 %, bestimmt durch Echokardiogramm (ECHO) oder Multi-Gated Acquisition (MUGA)-Scan
  • Vorgeschichte oder Vorhandensein von signifikanten, unkontrollierten oder anhaltenden Herzrhythmusstörungen, z. ventrikuläre, supraventrikuläre, nodale Arrhythmien oder Leitungsstörungen; Stabiles Vorhofflimmern innerhalb von 6 Monaten vor der Randomisierung ist zulässig
  • Vorhandensein von instabilem Vorhofflimmern (ventrikuläre Reaktionsfrequenz > 100 Schläge pro Minute [bpm]); HINWEIS: Patienten mit stabilem Vorhofflimmern können aufgenommen werden, sofern sie keine anderen kardialen Ausschlusskriterien erfüllen
  • Ruhepuls < 50 bpm
  • Kompletter Linksschenkelblock (LBBB), bifaszikulärer Block
  • Angeborenes Long-QT-Syndrom
  • Alle klinisch signifikanten ST-Segment- und/oder T-Wellen-Anomalien
  • Korrigiertes QT (QTcF) > 450 ms für Männer und > 470 ms für Frauen unter Verwendung der Fridericia-Korrektur beim Screening-Elektrokardiogramm (EKG)
  • Vorgeschichte einer dokumentierten dekompensierten Herzinsuffizienz (Funktionsklassifikation III-IV der New York Heart Association)
  • Unkontrollierte Hypertonie, definiert durch einen systolischen Blutdruck (SBP) >= 150 mmHg und/oder einen diastolischen Blutdruck (DBP) >= 100 mmHg mit oder ohne blutdrucksenkende Medikamente; HINWEIS: Die Einleitung oder Anpassung von blutdrucksenkenden Medikamenten ist vor dem Screening erlaubt
  • Andere klinisch signifikante Herzerkrankungen oder Gefäßerkrankungen
• Derzeitige Einnahme von Medikamenten, bei denen ein bekanntes oder eindeutiges Risiko besteht, das QT-Intervall zu verlängern oder Torsades de Pointes (TdP) zu induzieren; das Medikament muss vor Beginn der Behandlung abgesetzt oder auf ein sicheres alternatives Medikament umgestellt werden; Eine spezifische Ausnahme ist für Patienten zulässig, die seit langem Medikamente einnehmen und bei denen das Risiko besteht, dass das QT-Intervall verlängert oder TdP induziert wird, wenn das Screening-EKG keine verlängerte QT-Abnormalität anzeigt
• Beeinträchtigung der gastrointestinalen (GI) Funktion oder GI-Erkrankung, die die Resorption von Panobinostat oder Dexamethason (z. Ulkuskrankheit unkontrollierte Übelkeit, Erbrechen, Malabsorptionssyndrom, Obstruktion oder Resektion des Magens und/oder Dünndarms)
• Ungelöster Durchfall >= Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) Grad 2 oder ein medizinischer Zustand im Zusammenhang mit chronischem Durchfall (z. B. Reizdarmsyndrom, entzündliche Darmerkrankung)
• Größere Operation = < 14 Tage vor Beginn der Studienbehandlung oder Nebenwirkungen der Operation, die sich nicht auf < CTCAE-Grad 2 erholt haben