Panobinostat, Carfilzomibe e Dexametasona em Pacientes com Mieloma Múltiplo Recidivante ou Refratário

Critério de inclusão:

• Diagnóstico de mieloma múltiplo refratário ou recidivante após >= 1 linha de terapia anterior (critérios do International Myeloma Working Group [IMWG])

• Doença mensurável, conforme indicado por um dos seguintes:

  • Proteína monoclonal (M) sérica >= 1,0 g/dL
  • Cadeia leve livre elevada envolvida >= 10 mg/dL de acordo com os critérios do IMWG e relação anormal
  • Proteína de Bence Jones na urina > 200 mg/24 horas (h)
• Contagem absoluta de neutrófilos (ANC) >= 750/uL
• Contagem de plaquetas >= 75.000/uL
• Hemoglobina >= 7 g/dL
• Creatinina =< 2,0 mg/dL ou depuração de creatinina calculada >= 30 mL/min
• Bilirrubina total = < 1,5 x limite superior do normal (LSN), a menos que a elevação seja devida à síndrome de Gilbert
• Transaminase glutâmico-oxaloacética (SGOT) sérica (aspartato aminotransferase [AST]) e glutamato piruvato transaminase sérica (SPGT) (alanina aminotransferase [ALT]) = < 2,5 x LSN
• Os pacientes devem evitar o consumo de toranja, romã, carambola, laranja de Sevilha ou produtos que contenham o suco de cada uma durante todo o estudo e preferencialmente 7 dias antes da primeira dose dos medicamentos do estudo; suco de laranja é permitido
• Mulheres com potencial para engravidar, definidas como todas as mulheres fisiologicamente capazes de engravidar, devem fazer um teste de gravidez antes do início do tratamento e usar métodos contraceptivos altamente eficazes durante e por 3 meses após o tratamento do estudo; métodos contraceptivos altamente eficazes incluem abstinência total, esterilização feminina, esterilização masculina, uso de métodos hormonais orais, injetáveis ​​ou implantados de contracepção ou colocação de um dispositivo intrauterino (DIU) ou sistema intrauterino (SIU) ou outras formas de contracepção hormonal comparáveis eficácia; as mulheres que usam contraceptivos hormonais devem usar adicionalmente um método contraceptivo de barreira; as mulheres são consideradas pós-menopáusicas e sem potencial para engravidar se tiverem 12 meses de amenorréia natural ou tiverem ooforectomia bilateral cirúrgica (com ou sem histerectomia), histerectomia total ou laqueadura tubária há pelo menos 6 semanas
• Homens sexualmente ativos devem usar preservativo durante a relação sexual enquanto estiverem tomando o medicamento do estudo e por 6 meses após interromper o tratamento; os homens não devem ter filhos nesse período; a camisinha deve ser usada também por homens vasectomizados, bem como durante a relação sexual com um parceiro masculino; as parceiras de homens sexualmente ativos também devem usar um método contraceptivo eficaz durante o tratamento e por 6 meses após o parceiro ter parado de tomar o medicamento

Critério de exclusão:

• Outra malignidade da medula óssea
• Outro câncer com expectativa de sobrevida < 2 anos
• Infecção viral, bacteriana ou fúngica ativa progredindo no tratamento atual

• Doença cardíaca não controlada clinicamente significativa e/ou evento cardíaco recente nos 6 meses anteriores à inscrição, como:

  • História de angina pectoris, pericardite sintomática ou infarto do miocárdio
  • Fração de ejeção do ventrículo esquerdo (LVEF) < 45%, conforme determinado por ecocardiograma (ECO) ou varredura de aquisição múltipla (MUGA)
  • História ou presença de arritmias cardíacas significativas, não controladas ou persistentes, por ex. arritmias ventriculares, supraventriculares, nodais ou anormalidades de condução; fibrilação atrial estável dentro de 6 meses antes da randomização é permitida
  • Presença de fibrilação atrial instável (frequência de resposta ventricular > 100 batimentos por minuto [bpm]); OBSERVAÇÃO: pacientes com fibrilação atrial estável podem ser inscritos desde que não atendam a outros critérios de exclusão cardíaca
  • Frequência cardíaca em repouso < 50 bpm
  • Bloqueio completo do ramo esquerdo (BRE), bloqueio bifascicular
  • Síndrome do QT longo congênito
  • Qualquer segmento ST clinicamente significativo e/ou anormalidades da onda T
  • QT corrigido (QTcF) > 450 ms para homens e > 470 ms para mulheres usando a correção de Fridericia no eletrocardiograma (ECG) de triagem
  • História de insuficiência cardíaca congestiva documentada (classificação funcional III-IV da New York Heart Association)
  • Hipertensão não controlada definida por pressão arterial sistólica (PAS) >= 150 mmHg e/ou pressão arterial diastólica (PAD) >= 100 mmHg com ou sem medicação anti-hipertensiva; OBSERVAÇÃO: é permitido iniciar ou ajustar o(s) medicamento(s) anti-hipertensivo(s) antes da triagem
  • Outra doença cardíaca ou vascular clinicamente significativa
• Atualmente tomando medicamentos com risco conhecido ou definido de prolongar o intervalo QT ou induzir Torsades de pointes (TdP); a medicação deve ser descontinuada ou trocada por uma medicação alternativa segura antes de iniciar o tratamento; exceção específica é permitida para pacientes em uso de medicamentos de longa duração que têm risco de prolongar o intervalo QT ou induzir TdP se o ECG de triagem não indicar uma anormalidade QT prolongada
• Comprometimento da função gastrointestinal (GI) ou doença GI que pode alterar significativamente a absorção de panobinostat ou dexametasona (por exemplo, doença ulcerosa náuseas, vómitos, síndrome de má absorção, obstrução ou ressecção do estômago e/ou intestino delgado incontroláveis)
• Diarréia não resolvida >= Critério de Terminologia Comum para Eventos Adversos (CTCAE) grau 2 ou uma condição médica associada a diarreia crônica (como síndrome do intestino irritável, doença inflamatória intestinal)
• Cirurgia de grande porte = < 14 dias antes do início do tratamento do estudo ou efeitos colaterais da cirurgia que não se recuperaram para < CTCAE grau 2