Panobinostat, carfilzomib y dexametasona en pacientes con mieloma múltiple en recaída o refractario

Criterios de inclusión:

• Diagnóstico de mieloma múltiple refractario o recidivante después de >= 1 línea de tratamiento previo (criterios del International Myeloma Working Group [IMWG])

• Enfermedad medible, según lo indicado por uno de los siguientes:

  • Proteína monoclonal (M) sérica >= 1,0 g/dl
  • Cadena ligera libre involucrada elevada >= 10 mg/dL según los criterios del IMWG y proporción anormal
  • Proteína de Bence Jones en orina > 200 mg/24 horas (hr)
• Recuento absoluto de neutrófilos (RAN) >= 750/uL
• Recuento de plaquetas >= 75.000/uL
• Hemoglobina >= 7 g/dL
• Creatinina =< 2,0 mg/dl o aclaramiento de creatinina calculado >= 30 ml/min
• Bilirrubina total = < 1,5 x límite superior normal (ULN) a menos que se piense que la elevación se debe al síndrome de Gilbert
• Transaminasa glutámico-oxaloacética sérica (SGOT) (aspartato aminotransferasa [AST]) y glutamato piruvato transaminasa sérica (SPGT) (alanina aminotransferasa [ALT]) = < 2,5 x LSN
• Los pacientes deben evitar el consumo de toronjas, granadas, carambolas, naranjas de Sevilla o productos que contengan el jugo de cada uno durante todo el estudio y preferiblemente 7 días antes de la primera dosis de los medicamentos del estudio; se permite jugo de naranja
• Las mujeres en edad fértil, definidas como todas las mujeres fisiológicamente capaces de quedar embarazadas, deben hacerse una prueba de embarazo antes de iniciar el tratamiento y utilizar métodos anticonceptivos altamente eficaces durante y durante los 3 meses posteriores al tratamiento del estudio; Los métodos anticonceptivos altamente efectivos incluyen la abstinencia total, la esterilización femenina, la esterilización masculina, el uso de métodos anticonceptivos hormonales orales, inyectados o implantados o la colocación de un dispositivo intrauterino (DIU) o un sistema intrauterino (SIU) u otras formas de anticoncepción hormonal que tienen efectos comparables. eficacia; las mujeres que usan anticonceptivos hormonales deben usar además un método anticonceptivo de barrera; las mujeres se consideran posmenopáusicas y no en edad fértil si han tenido 12 meses de amenorrea natural o se han sometido a ovariectomía bilateral quirúrgica (con o sin histerectomía), histerectomía total o ligadura de trompas hace al menos 6 semanas
• Los hombres sexualmente activos deben usar un condón durante las relaciones sexuales mientras toman el fármaco del estudio y durante 6 meses después de suspender el tratamiento; los hombres no deben engendrar un hijo en este período; se requiere que un condón sea usado también por hombres vasectomizados, así como durante las relaciones sexuales con una pareja masculina; Las parejas femeninas de hombres sexualmente activos también deben usar un método anticonceptivo eficaz durante el tratamiento y durante 6 meses después de que su pareja masculina haya dejado de tomar el medicamento.

Criterio de exclusión:

• Otra neoplasia maligna de la médula ósea
• Otro cáncer con supervivencia esperada de < 2 años
• Infección viral, bacteriana o fúngica activa que progresa con el tratamiento actual

• Enfermedad cardíaca no controlada clínicamente significativa y/o evento cardíaco reciente dentro de los 6 meses anteriores a la inscripción, como:

  • Antecedentes de angina de pecho, pericarditis sintomática o infarto de miocardio
  • Fracción de eyección del ventrículo izquierdo (FEVI) < 45 % según lo determinado por ecocardiograma (ECHO) o exploración de adquisición multigatillada (MUGA)
  • Antecedentes o presencia de arritmias cardíacas significativas, no controladas o persistentes, p. arritmias ventriculares, supraventriculares, nodales o anomalías de la conducción; se permite la fibrilación auricular estable en los 6 meses anteriores a la aleatorización
  • Presencia de fibrilación auricular inestable (tasa de respuesta ventricular > 100 latidos por minuto [bpm]); NOTA: los pacientes con fibrilación auricular estable pueden inscribirse siempre que no cumplan con otros criterios de exclusión cardíaca
  • Frecuencia cardíaca en reposo < 50 lpm
  • Bloqueo completo de rama izquierda (BRI), bloqueo bifascicular
  • Síndrome de QT largo congénito
  • Cualquier anomalía clínicamente significativa del segmento ST y/o de la onda T
  • QT corregido (QTcF) > 450 ms para hombres y > 470 ms para mujeres usando la corrección de Fridericia en el electrocardiograma de detección (ECG)
  • Antecedentes de insuficiencia cardíaca congestiva documentada (clasificación funcional III-IV de la New York Heart Association)
  • Hipertensión no controlada definida por una presión arterial sistólica (PAS) >= 150 mmHg y/o presión arterial diastólica (PAD) >= 100 mmHg con o sin medicación antihipertensiva; NOTA: se permite el inicio o el ajuste de la(s) medicación(es) antihipertensiva(s) antes de la selección
  • Otra enfermedad cardíaca clínicamente significativa o enfermedad vascular
• Actualmente toma medicamentos que tienen un riesgo conocido o definitivo de prolongar el intervalo QT o inducir Torsades de pointes (TdP); el medicamento debe suspenderse o cambiarse a un medicamento alternativo seguro antes de comenzar el tratamiento; se permite una excepción específica para los pacientes que toman medicamentos de larga data que tienen riesgo de prolongar el intervalo QT o inducir TdP si el ECG de detección no indica una anomalía QT prolongada
• Deterioro de la función gastrointestinal (GI) o enfermedad GI que puede alterar significativamente la absorción de panobinostat o dexametasona (p. enfermedad ulcerosa náuseas no controladas, vómitos, síndrome de malabsorción, obstrucción o resección de estómago y/o intestino delgado)
• Diarrea no resuelta >= Criterios de Terminología Común para Eventos Adversos (CTCAE) grado 2 o una condición médica asociada con diarrea crónica (como síndrome del intestino irritable, enfermedad inflamatoria del intestino)
• Cirugía mayor = < 14 días antes de comenzar el tratamiento del estudio o efectos secundarios de la cirugía que no se han recuperado a < grado 2 de CTCAE