Panobinostat, karfilzomib i deksametazon u pacjentów z nawracającym lub opornym na leczenie szpiczakiem mnogim

Kryteria przyjęcia:

• Rozpoznanie szpiczaka mnogiego opornego na leczenie lub nawrotu po >= 1 linii wcześniejszego leczenia (kryteria International Myeloma Working Group [IMWG])

• Mierzalna choroba, na co wskazuje jedno z poniższych:

  • Białko monoklonalne (M) w surowicy >= 1,0 g/dl
  • Podwyższone stężenie wolnych łańcuchów lekkich >= 10 mg/dl zgodnie z kryteriami IMWG i nieprawidłowy stosunek
  • Białko Bence-Jonesa w moczu > 200 mg/24 godziny (godz.)
• Bezwzględna liczba neutrofili (ANC) >= 750/ul
• Liczba płytek krwi >= 75 000/ul
• Hemoglobina >= 7 g/dl
• Kreatynina =< 2,0 mg/dl lub obliczony klirens kreatyniny >= 30 ml/min
• Bilirubina całkowita =< 1,5 x górna granica normy (GGN), chyba że uważa się, że podwyższenie jest spowodowane zespołem Gilberta
• Aktywność transaminazy glutaminowo-szczawiooctowej (SGOT) w surowicy (aminotransferaza asparaginianowa [AST]) i transaminaza glutaminowo-pirogronianowa (SPGT) w surowicy (aminotransferaza alaninowa [ALT]) =< 2,5 x GGN
• Pacjenci muszą unikać spożywania grejpfrutów, granatów, gwiezdnych owoców, pomarańczy sewilskiej lub produktów zawierających sok z każdego z nich przez całe badanie, a najlepiej 7 dni przed podaniem pierwszej dawki badanych leków; sok pomarańczowy jest dozwolony
• Kobiety w wieku rozrodczym, definiowane jako wszystkie kobiety fizjologicznie zdolne do zajścia w ciążę, powinny wykonać test ciążowy przed rozpoczęciem leczenia i stosować wysoce skuteczne metody antykoncepcji podczas leczenia i przez 3 miesiące po jego zakończeniu; wysoce skuteczne metody antykoncepcji obejmują całkowitą abstynencję, sterylizację kobiet, sterylizację mężczyzn, stosowanie doustnych, wstrzykiwanych lub wszczepionych hormonalnych metod antykoncepcji lub umieszczenie wkładki wewnątrzmacicznej (IUD) lub systemu wewnątrzmacicznego (IUS) lub inne formy antykoncepcji hormonalnej, które mają porównywalne skuteczność; kobiety stosujące hormonalne środki antykoncepcyjne powinny dodatkowo stosować mechaniczną metodę antykoncepcji; kobiety są uważane za kobiety po menopauzie, które nie mogą zajść w ciążę, jeśli miały naturalny brak miesiączki przez 12 miesięcy lub miały chirurgiczne obustronne wycięcie jajników (z histerektomią lub bez), całkowitą histerektomię lub podwiązanie jajowodów co najmniej 6 tygodni temu
• Mężczyźni aktywni seksualnie muszą używać prezerwatywy podczas stosunku podczas przyjmowania badanego leku i przez 6 miesięcy po zakończeniu leczenia; mężczyźni nie powinni płodzić dziecka w tym okresie; prezerwatywa jest obowiązkowa także dla mężczyzn po wazektomii oraz podczas stosunku z partnerem; partnerki aktywnych seksualnie mężczyzn również powinny stosować skuteczną antykoncepcję w trakcie leczenia i przez 6 miesięcy po zaprzestaniu przyjmowania leku przez partnera

Kryteria wyłączenia:

• Kolejny nowotwór szpiku kostnego
• Kolejny nowotwór z oczekiwanym przeżyciem < 2 lata
• Aktywna infekcja wirusowa, bakteryjna lub grzybicza postępująca w trakcie bieżącego leczenia

• Klinicznie istotna niekontrolowana choroba serca i/lub niedawny incydent sercowy w ciągu 6 miesięcy przed włączeniem, taki jak:

  • Angina pectoris w wywiadzie, objawowe zapalenie osierdzia lub zawał mięśnia sercowego
  • Frakcja wyrzutowa lewej komory (LVEF) < 45% określona na podstawie badania echokardiograficznego (ECHO) lub wielobramkowej akwizycji (MUGA)
  • Historia lub obecność jakichkolwiek znaczących, niekontrolowanych lub uporczywych zaburzeń rytmu serca, np. komorowe, nadkomorowe, węzłowe zaburzenia rytmu lub zaburzenia przewodzenia; dopuszczalne jest stabilne migotanie przedsionków w ciągu 6 miesięcy przed randomizacją
  • Obecność niestabilnego migotania przedsionków (częstość odpowiedzi komorowej > 100 uderzeń na minutę [bpm]); UWAGA: pacjenci ze stabilnym migotaniem przedsionków mogą zostać włączeni do badania, jeśli nie spełniają innych kardiologicznych kryteriów wykluczenia
  • Tętno spoczynkowe < 50 uderzeń na minutę
  • Całkowity blok lewej odnogi pęczka Hisa (LBBB), blok dwuwiązkowy
  • Wrodzony zespół długiego QT
  • Wszelkie istotne klinicznie nieprawidłowości odcinka ST i/lub załamka T
  • Skorygowany QT (QTcF) > 450 ms dla mężczyzn i > 470 ms dla kobiet przy zastosowaniu poprawki Fridericia na elektrokardiogramie przesiewowym (EKG)
  • Historia udokumentowanej zastoinowej niewydolności serca (klasyfikacja czynnościowa III-IV według New York Heart Association)
  • Niekontrolowane nadciśnienie zdefiniowane przez skurczowe ciśnienie krwi (SBP) >= 150 mmHg i/lub rozkurczowe ciśnienie krwi (DBP) >= 100 mmHg z lekami przeciwnadciśnieniowymi lub bez; UWAGA: rozpoczęcie lub dostosowanie leków przeciwnadciśnieniowych jest dozwolone przed badaniem przesiewowym
  • Inne istotne klinicznie choroby serca lub choroby naczyniowe
• Obecnie przyjmuje leki, które mają znane lub określone ryzyko wydłużenia odstępu QT lub wywołania torsades de pointes (TdP); lek należy odstawić lub zmienić na bezpieczny lek alternatywny przed rozpoczęciem leczenia; szczególny wyjątek jest dozwolony dla pacjentów przyjmujących długotrwale leki, które stwarzają ryzyko wydłużenia odstępu QT lub indukcji TdP, jeśli badanie przesiewowe EKG nie wskazuje na przedłużoną nieprawidłowość QT
• Zaburzenia czynności przewodu pokarmowego lub choroby przewodu pokarmowego, które mogą znacząco zmieniać wchłanianie panobinostatu lub deksametazonu (np. choroba wrzodowa niekontrolowane nudności, wymioty, zespół złego wchłaniania, niedrożność lub resekcja żołądka i/lub jelita cienkiego)
• Nierozwiązana biegunka >= Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) stopnia 2 lub stan chorobowy związany z przewlekłą biegunką (taki jak zespół jelita drażliwego, choroba zapalna jelit)
• Poważny zabieg chirurgiczny =< 14 dni przed rozpoczęciem leczenia w ramach badania lub działania niepożądane zabiegu chirurgicznego, które nie ustąpiły do ​​stopnia < 2. wg CTCAE