Влияние элтромбопага на экспрессию тромбоцитарного коллагенового рецептора GPVI при ИТП у детей.

Первичная иммунная тромбоцитопения (ИТП) представляет собой приобретенное иммуноопосредованное заболевание, характеризующееся изолированной тромбоцитопенией, определяемой как число тромбоцитов в периферической крови менее 100 × 109/л и отсутствием какой-либо очевидной инициирующей и/или основной причины тромбоцитопении. (Бьюкенен, 1989).

Были разработаны новые средства, стимулирующие тромбопоэз, которые увеличивают выработку тромбоцитов за счет перегрузки системы и, таким образом, корректируют тромбоцитопению (Cines et al., 2002). Поскольку эти пептиды не имеют структурного сходства с агонистом тромбопоэтина (ТПО), но все же связывают и активируют рецептор ТРО, эти соединения называются агонистами рецептора ТПО (ТРА). (Мелетис и др., 2010).

Новообразованные молодые тромбоциты крупнее и экспрессируют более высокие уровни гликопротеина Ibα (GPIbα), который снижается по мере старения тромбоцитов. С целью количественного анализа тромбоцитов GPIbα комплекса GPIb-IX-V и GPVI представляют особый интерес, поскольку эти рецепторы в основном специфичны для тромбоцитов, имеют решающее значение для инициации тромбообразования при скорости артериального сдвига и вовлечены в более широкие функции тромбоцитов. помимо гемостаза и тромбоза, а также старения и клиренса тромбоцитов. (Гардинер и др., 2014).

Считается, что GP VI является основным сигнальным рецептором, участвующим в активации тромбоцитов на открытом коллагене. После взаимодействия GP VI с коллагеном тромбоциты инициируют сильную активацию и высвобождают содержимое альфа- и плотных гранул. Юн и др., 2016 г.) Экспрессия GPVI повышалась в мегакариоцитах после стимуляции ТПО (Holmes et al., 2002). Элтромбопаг может усиливать экспрессию GPVI у пациентов с ИТП, тем самым повышая их способность к адгезии тромбоцитов, что приводит к уменьшению симптомов кровотечения (Chiou et al., 2015).

Цель состоит в том, чтобы:

Изучить эффективность, безопасность и переносимость терапии элтромбопагом у детей с персистирующей и хронической иммунной тромбоцитопенией, а также способность элтромбопага усиливать активацию тромбоцитов посредством повышающей регуляции экспрессии рецептора гликопротеина VI (GPVI) по сравнению с другими препаратами. линии лечения.

Методы исследования:

В это исследование будут включены 40 педиатрических пациентов с хронической или персистирующей ИТП в возрасте от ≥ 1 до ≤ 18 лет, набранных из гематологической клиники педиатрической больницы Университета Айн-Шамс.

• Будет проведена базовая оценка степени кровотечения (оценка ITP-BAT (v1.0)) и качества жизни, связанного со здоровьем, на основе опросников Kids' ITP Tools (KIT).

• Пациенты будут разделены на 2 группы:

  1. Группа 1 (группа элтромбопага, n = 20 пациентов): пациенты, у которых не было ответа (количество тромбоцитов ≤ 20x109/л) первоначально в течение 3 месяцев или возник рецидив через 6 месяцев после как минимум одной предшествующей терапии ИТП. пациенты будут получать общую суточную дозу элтромбопага (25-50 мг/сут). Дозу можно корректировать на основании количества тромбоцитов с увеличением на 25 мг один раз в день с интервалом в 2 недели (максимальная доза: 75 мг перорально один раз в день). Если количество тромбоцитов достигает более 200 × 109 на л, дозу уменьшают на 25 мг один раз в сутки с интервалом в 2 недели. Если количество тромбоцитов увеличилось до более чем 400 × 109 на л, лечение будет прервано до тех пор, пока количество тромбоцитов не снизится до менее 150 × 109 на л, после чего доза будет возобновлена ​​со следующей более низкой дозы.

     Пациентам, которые плохо ответили на элтромбопаг в течение 6 месяцев или у которых развились побочные эффекты, будет предложено прекратить прием препарата. Те, кто ответил, будут отслеживаться в течение следующих 6 месяцев.

  2. Группа 2 (n=20 пациентов) Пациенты, которые в настоящее время получают другие линии лечения (стероиды, ВВИГ, азатиоприн и ритуксимаб).
• Все пациенты будут проходить клиническое наблюдение каждые 2 недели в течение всего периода исследования на безопасность и эффективность, а также на полный анализ крови.
• Исходно и на 24-й неделе будет проведено исследование костного мозга с окрашиванием ретикулином.
• Исходно и каждые 3 месяца тесты функции печени и почек. На протяжении всего периода исследования пациенты с повышением уровня аланинтрансаминазы в сыворотке (АЛТ) в ≥ 3 раз выше верхней границы нормы (ВГН) с общим билирубином в ≥ 2 раз выше ВГН или пациенты с повышением уровня АЛТ в сыворотке ≥ 5 раз ВГН будут исключены, а также пациенты с повышение сывороточного креатинина выше ВГН.
• Неблагоприятные события, эпизоды кровотечения и оценка кровотечения будут собираться и оцениваться каждый месяц на протяжении всего исследования.
• Качество жизни, связанное со здоровьем, на основе вопросников Kids' ITP Tools (KIT) будет повторено в конце периода исследования.
• Оценка растворимой формы гликопротеина VI с использованием сэндвич-иммуноферментного анализа (ELISA), а также оценка активации тромбоцитов с помощью GPVI с использованием проточной цитометрии (Gardiner, et al., 2010) в начале и в конце 6-месячного периода лечения.

Статистический анализ: Анализ данных будет проводиться с использованием Статистической программы для социальных наук версии 21 (SPSS Inc., Чикаго, Иллинойс, США).