Wpływ eltrombopagu na ekspresję płytkowego receptora kolagenowego GPVI w ITP u dzieci.

Pierwotna małopłytkowość immunologiczna (ITP) jest nabytą chorobą o podłożu immunologicznym, charakteryzującą się izolowaną małopłytkowością, definiowaną jako liczba płytek krwi obwodowej poniżej 100 × 109/l oraz brak jakiejkolwiek oczywistej przyczyny inicjującej i/lub leżącej u podstaw trombocytopenii. (Buchanan, 1989).

Opracowano nowe środki stymulujące trombopoezę, zwiększające wytwarzanie płytek krwi przez przesterowanie układu, a tym samym korygujące małopłytkowość (Cines i in., 2002). Ponieważ te peptydy nie wykazują strukturalnego podobieństwa do agonisty trombopoetyny (TPO), ale nadal wiążą i aktywują receptor TPO, związki te nazywane są agonistami receptora TPO (TRA). (Meletis i in., 2010).

Nowo powstałe młode płytki krwi są większe i wykazują wyższy poziom glikoproteiny Ibα (GPIbα), którego poziom zmniejsza się wraz z wiekiem płytek krwi. Do celów ilościowej analizy płytek krwi szczególnie interesujące są GPIbα kompleksu GPIb-IX-V i GPVI, ponieważ te receptory są zasadniczo specyficzne dla płytek krwi, mają kluczowe znaczenie dla inicjacji tworzenia skrzepliny przy szybkościach ścinania tętniczego i są zaangażowane w szersze funkcje płytek krwi poza hemostazę i zakrzepicę, a także starzenie się i klirens płytek krwi. (Gardiner i in., 2014).

Uważa się, że GP VI jest głównym receptorem sygnałowym zaangażowanym w aktywację płytek na eksponowanym kolagenie. Płytki krwi w wyniku interakcji GP VI z kolagenem inicjują silną aktywację i uwalniają zawartość alfa i ziarnistości gęstych.( Yun i in., 2016) Ekspresja GPVI była regulowana w górę w megakariocytach po stymulacji TPO (Holmes i in., 2002). Eltrombopag może zwiększać ekspresję GPVI u pacjentów z pierwotną małopłytkowością immunologiczną, zwiększając w ten sposób ich zdolność adhezji płytek krwi, prowadząc do zmniejszenia objawów krwawienia (Chiou i in., 2015).

Celem jest:

Zbadanie skuteczności, bezpieczeństwa i tolerancji leczenia eltrombopagiem u dzieci z uporczywą i przewlekłą małopłytkowością immunologiczną oraz zdolności eltrombopagu do zwiększania aktywacji płytek krwi poprzez zwiększenie ekspresji receptora glikoproteiny VI (GPVI) w porównaniu z innymi lekami linie leczenia.

Metody nauki:

Badanie to obejmie 40 pacjentów pediatrycznych z przewlekłą lub uporczywą pierwotną małopłytkowością immunologiczną, w wieku od ≥ 1 do ≤ 18 lat, rekrutowanych z kliniki hematologii szpitala pediatrycznego Uniwersytetu Ain Shams

• Zostanie przeprowadzona ocena wyjściowego wyniku krwawienia (wynik ITP-BAT (v1.0)) i jakości życia związanej ze zdrowiem w oparciu o kwestionariusze Kids' ITP Tools (KIT).

• Pacjenci zostaną podzieleni na 2 grupy:

  1. Grupa 1 (ramię eltrombopagu n=20 pacjentów): Pacjenci, u których początkowo nie występowała odpowiedź (liczba płytek krwi ≤ 20x109/l) przez 3 miesiące lub doszło do nawrotu choroby po 6 miesiącach po co najmniej jednej wcześniejszej terapii małopłytkowości małopłytkowej. pacjenci otrzymają całkowitą dawkę dobową eltrombopagu (25-50 mg/dobę). Dawkę można dostosować na podstawie liczby płytek krwi, zwiększając dawkę o 25 mg raz na dobę w odstępach 2-tygodniowych (dawka maksymalna: 75 mg doustnie raz na dobę). Jeśli liczba płytek krwi przekroczy 200 × 109 na l, dawkę należy zmniejszać o 25 mg raz na dobę w odstępach 2-tygodniowych. Jeśli liczba płytek krwi zwiększy się do ponad 400 × 109 na l, leczenie zostanie przerwane do momentu, gdy liczba płytek krwi spadnie poniżej 150 × 109 na l, po czym wznowi się podawanie kolejnej mniejszej dawki.

     Pacjenci, którzy słabo zareagowali na eltrombopag w ciągu 6 miesięcy lub wystąpią działania niepożądane, zostaną poproszeni o przerwanie leczenia. Ci, którzy odpowiedzieli, będą obserwowani przez kolejne 6 miesięcy.

  2. Grupa 2 (n=20 pacjentów) Pacjenci, którzy obecnie otrzymują inne linie leczenia (sterydy, IVIG, azatiopryna i rytuksymab).
• Wszyscy pacjenci będą obserwowani klinicznie co 2 tygodnie przez cały okres badania pod kątem bezpieczeństwa i skuteczności oraz pełnej morfologii krwi.
• Wyjściowo iw 24 tygodniu zostanie wykonane badanie szpiku kostnego z barwieniem retikuliną
• Wyjściowe i co 3 miesiące testy czynnościowe wątroby i nerek. W okresach badania pacjenci ze zwiększoną aktywnością aminotransferazy alaninowej (AlAT) w surowicy ≥ 3-krotnie przekraczającą górną granicę normy (GGN) ze stężeniem bilirubiny całkowitej ≥2-krotnie przekraczającej GGN lub ze zwiększoną aktywnością AlAT w surowicy ≥ 5-krotnie przekraczającą GGN zostaną wycofani z badania, a także pacjenci z zwiększone stężenie kreatyniny w surowicy powyżej GGN.
• Zdarzenia niepożądane, epizody krwawień i punktacja krwawień będą zbierane i oceniane co miesiąc przez cały czas trwania badania.
• Jakość życia związana ze zdrowiem na podstawie kwestionariuszy Kids' ITP Tools (KIT) zostanie powtórzona pod koniec okresu badania.
• Ocena rozpuszczalnej postaci glikoproteiny VI za pomocą kanapkowego testu immunoenzymatycznego (ELISA), jak również ocena aktywacji płytek za pomocą GPVI za pomocą cytometrii przepływowej (Gardiner, et al., 2010) na początku i pod koniec 6-miesięcznego okresu leczenia

Analiza statystyczna: Analiza danych zostanie przeprowadzona przy użyciu Statistical Program for Social Science wersja 21 (SPSS Inc., Chicago, IL, USA).