L'effet d'Eltrombopag sur l'expression du récepteur plaquettaire du collagène GPVI dans l'ITP pédiatrique.

La thrombocytopénie immunitaire primaire (PTI) est un trouble acquis à médiation immunitaire caractérisé par une thrombocytopénie isolée, définie comme une numération plaquettaire du sang périphérique inférieure à 100 × 109/l et l'absence de toute cause initiatrice et/ou sous-jacente évidente de la thrombocytopénie. (Buchanan, 1989).

De nouveaux agents stimulant la thrombopoïèse ont été développés pour augmenter la production de plaquettes en surchargeant le système et en corrigeant ainsi la thrombocytopénie (Cines et al., 2002). Étant donné que ces peptides ne présentent aucune ressemblance structurelle avec l'agoniste de la thrombopoïétine (TPO) mais se lient et activent toujours le récepteur TPO, ces composés sont appelés agonistes du récepteur TPO (TRA). (Meletis et al., 2010).

Les jeunes plaquettes nouvellement formées sont plus grosses et expriment des niveaux plus élevés de glycoprotéine Ibα (GPIbα), qui diminue à mesure que les plaquettes vieillissent. Aux fins de l'analyse quantitative des plaquettes, GPIbα du complexe GPIb-IX-V et GPVI présentent un intérêt particulier car ces récepteurs sont essentiellement spécifiques des plaquettes, sont essentiels à l'initiation de la formation de thrombus à des taux de cisaillement artériel et sont impliqués dans des fonctions plaquettaires plus larges. au-delà de l'hémostase et de la thrombose, ainsi que du vieillissement et de la clairance plaquettaires. (Gardiner et al., 2014).

On pense que GP VI est le principal récepteur de signalisation impliqué dans l'activation plaquettaire sur le collagène exposé. Suite aux interactions du GP VI avec le collagène, les plaquettes initient une forte activation et libèrent le contenu des granules alpha et denses.( Yun et al., 2016) L'expression de GPVI a été régulée positivement dans les mégacaryocytes après stimulation par la TPO (Holmes et al., 2002). Eltrombopag pourrait réguler à la hausse l'expression de GPVI chez les patients atteints de PTI, améliorant ainsi leur capacité d'adhésion plaquettaire, ce qui réduirait les symptômes hémorragiques (Chiou et al., 2015).

Le but est de :

Étudier l'efficacité, l'innocuité et la tolérabilité du traitement par eltrombopag chez les enfants atteints de thrombocytopénie immunitaire persistante et chronique, ainsi que la capacité d'eltrombopag à améliorer l'activation plaquettaire par la régulation à la hausse de l'expression du récepteur de la glycoprotéine VI (GPVI) par rapport à d'autres lignes de traitement.

Méthodes d'étude :

Cette étude inclura 40 patients pédiatriques atteints de PTI chronique ou persistant, âgés de ≥ 1 à ≤ 18 ans, recrutés à la clinique d'hématologie de l'hôpital pédiatrique Ain Shams University

• Une évaluation du score de saignement de base (score ITP-BAT (v1.0)) et de la qualité de vie liée à la santé basée sur les questionnaires Kids' ITP Tools (KIT) sera effectuée.

• Les patients seront divisés en 2 groupes :

  1. Groupe 1 (bras eltrombopag n = 20 patients) : Patients qui n'ont montré aucune réponse (numération plaquettaire ≤ 20x109/L) initialement pendant 3 mois ou rechute après 6 mois après au moins un traitement antérieur par PTI. les patients recevront une dose quotidienne totale d'eltrombopag de (25-50 mg/j). Des ajustements posologiques peuvent être effectués en fonction du nombre de plaquettes avec une augmentation de 25 mg une fois par jour à 2 semaines d'intervalle (dose maximale : 75 mg par voie orale 1 fois/jour). Si le nombre de plaquettes atteint plus de 200 × 109 par L, la dose sera diminuée de 25 mg une fois par jour à 2 semaines d'intervalle. Si le nombre de plaquettes augmente à plus de 400 × 109 par L, le traitement sera interrompu jusqu'à ce que le nombre de plaquettes diminue à moins de 150 × 109 par L, puis la dose sera reprise à la dose inférieure suivante.

     Les patients qui ont mal répondu à eltrombopag en 6 mois ou qui ont développé des effets indésirables, seront invités à arrêter le médicament. Ceux qui ont répondu seront suivis pendant une nouvelle période de 6 mois.

  2. Groupe 2 (n = 20 patients) Patients qui reçoivent actuellement d'autres lignes de traitement (stéroïdes, IgIV, azathioprine et rituximab).
• Tous les patients seront suivis cliniquement toutes les 2 semaines tout au long de la période de l'étude pour la sécurité et l'efficacité, et les numérations globulaires complètes.
• Un examen de base et à la semaine 24 de la moelle osseuse avec coloration à la réticuline sera effectué
• Tests de la fonction hépatique et rénale de base et tous les 3 mois. Tout au long des périodes d'étude, les patients présentant une augmentation de l'alanine transaminase (ALT) sérique ≥ 3 fois la limite supérieure de la normale (LSN) avec une bilirubine totale ≥ 2 fois la LSN ou ceux avec une augmentation de l'ALT sérique ≥ 5 fois la LSN seront retirés, ainsi que les patients avec augmentation de la créatinine sérique au-dessus de la LSN.
• Les événements indésirables, les épisodes de saignement et le score de saignement seront recueillis et évalués chaque mois tout au long de l'étude.
• La qualité de vie liée à la santé basée sur les questionnaires Kids' ITP Tools (KIT) sera répétée à la fin de la période d'étude.
• Évaluation de la forme soluble de la glycoprotéine VI à l'aide d'un dosage immuno-enzymatique sandwich (ELISA) ainsi que l'évaluation de l'activation plaquettaire par GPVI à l'aide de la cytométrie en flux (Gardiner, et al., 2010) au départ et à la fin de la période de traitement de 6 mois

Analyse statistique : L'analyse des données sera effectuée à l'aide de la version 21 du programme statistique pour les sciences sociales (SPSS Inc., Chicago, IL, États-Unis).