L'effetto di Eltrombopag sull'espressione del recettore del collagene piastrinico GPVI nell'ITP pediatrico.

La trombocitopenia immunitaria primaria (ITP) è una malattia immuno-mediata acquisita caratterizzata da trombocitopenia isolata, definita come una conta piastrinica nel sangue periferico inferiore a 100 × 109/l e l'assenza di qualsiasi evidente causa iniziale e/o sottostante della trombocitopenia. (Buchanan, 1989).

Sono stati sviluppati nuovi agenti stimolanti la trombopoiesi aumentando la produzione di piastrine sovraccaricando il sistema e correggendo così la trombocitopenia (Cines et al., 2002). Poiché questi peptidi non hanno alcuna somiglianza strutturale con l'agonista della trombopoietina (TPO) ma si legano e attivano comunque il recettore TPO, questi composti sono chiamati agonisti del recettore TPO (TRA). (Meletis et al., 2010).

Le piastrine giovani di nuova formazione sono più grandi ed esprimono livelli più elevati di glicoproteina Ibα (GPIbα), che diminuisce con l'invecchiamento delle piastrine. Ai fini dell'analisi quantitativa delle piastrine, GPIbα del complesso GPIb-IX-V e GPVI sono di particolare interesse perché questi recettori sono essenzialmente specifici delle piastrine, sono fondamentali per l'inizio della formazione di trombi alle velocità di taglio arterioso e sono implicati in funzioni piastriniche più ampie oltre l'emostasi e la trombosi, così come l'invecchiamento e la clearance delle piastrine. (Gardiner et al., 2014).

Si ritiene che GP VI sia il principale recettore di segnalazione coinvolto nell'attivazione piastrinica sul collagene esposto. In seguito alle interazioni del GP VI con il collagene, le piastrine avviano una forte attivazione e rilasciano il contenuto di granuli alfa e densi.( Yun etal.,2016) L'espressione di GPVI è stata sovraregolata nei megacariociti dopo la stimolazione con TPO (Holmes et al., 2002). Eltrombopag potrebbe sovraregolare l'espressione di GPVI nei pazienti con ITP, migliorando così la loro capacità di adesione piastrinica che porta a ridurre i sintomi di sanguinamento (Chiou et al., 2015).

Lo scopo è quello di:

Per studiare l'efficacia, la sicurezza e la tollerabilità della terapia con eltrombopag per i bambini con trombocitopenia immunitaria persistente e cronica, nonché la capacità di eltrombopag di migliorare l'attivazione piastrinica attraverso l'up-regulation dell'espressione del recettore della glicoproteina VI (GPVI) rispetto ad altri linee di trattamento.

Metodi di studio:

Questo studio includerà 40 pazienti pediatrici con ITP cronica o persistente, età ≥ 1 a ≤ 18 anni, reclutati dalla clinica di ematologia dell'ospedale pediatrico Ain Shams University

• Verrà eseguita la valutazione del punteggio di sanguinamento al basale (punteggio ITP-BAT (v1.0)) e la qualità della vita correlata alla salute sulla base dei questionari Kids 'ITP Tools (KIT).

• I pazienti saranno divisi in 2 gruppi:

  1. Gruppo 1 (braccio eltrombopag n=20 pazienti): pazienti che non hanno mostrato risposta (conta piastrinica ≤ 20x109/L) inizialmente per 3 mesi o recidiva dopo 6 mesi dopo almeno una precedente terapia ITP. i pazienti riceveranno una dose giornaliera totale di eltrombopag di (25-50 mg/die). Gli aggiustamenti della dose possono essere effettuati in base alla conta piastrinica con un incremento di 25 mg una volta al giorno a intervalli di 2 settimane (dose massima: 75 mg per via orale una volta al giorno). Se la conta piastrinica ha raggiunto più di 200 × 109 per L, la dose sarà ridotta di 25 mg una volta al giorno a intervalli di 2 settimane. Se la conta piastrinica aumenta a più di 400 × 109 per L, il trattamento verrà interrotto fino a quando la conta piastrinica non scende a meno di 150 × 109 per L, quindi la dose verrà ripresa alla successiva dose inferiore.

     Ai pazienti che hanno risposto male a eltrombopag in 6 mesi o che hanno sviluppato effetti avversi, verrà chiesto di interrompere il trattamento. Coloro che hanno risposto saranno seguiti per un ulteriore periodo di 6 mesi.

  2. Gruppo 2 (n=20 pazienti) Pazienti che stanno attualmente ricevendo altre linee di trattamento (steroidi, IVIG, azatioprina e rituximab).
• Tutti i pazienti saranno seguiti clinicamente ogni 2 settimane per tutto il periodo dello studio per sicurezza ed efficacia e conta ematica completa.
• Al basale e alla settimana 24 verrà eseguito l'esame del midollo osseo con colorazione con reticolina
• Test di funzionalità epatica e renale al basale e ogni 3 mesi. Durante i periodi di studio, i pazienti con aumento dell'alanina transaminasi sierica (ALT) ≥ 3 volte il limite superiore normale (ULN) con una bilirubina totale ≥ 2 volte l'ULN o quelli con aumento dell'ALT sierica ≥ 5 volte l'ULN saranno ritirati, così come i pazienti con aumento della creatinina sierica al di sopra dell'ULN.
• Eventi avversi, episodi di sanguinamento e punteggio di sanguinamento saranno raccolti e valutati ogni mese durante lo studio.
• La qualità della vita correlata alla salute basata sui questionari Kids 'ITP Tools (KIT) verrà ripetuta alla fine del periodo di studio.
• Valutazione della forma solubile della glicoproteina VI mediante saggio di immunoassorbimento enzimatico sandwich (ELISA) nonché valutazione dell'attivazione piastrinica mediante GPVI mediante citometria a flusso (Gardiner, et al.,2010) al basale e alla fine del periodo di trattamento di 6 mesi

Analisi statistica: l'analisi dei dati verrà effettuata utilizzando il programma statistico per le scienze sociali versione 21 (SPSS Inc., Chicago, IL, USA).