Vliv eltrombopagu na expresi destičkového kolagenového receptoru GPVI u dětské ITP.

Primární imunitní trombocytopenie (ITP) je získaná imunitně zprostředkovaná porucha charakterizovaná izolovanou trombocytopenií, definovanou jako počet krevních destiček v periferní krvi nižší než 100 × 109/la nepřítomnost jakékoli zjevné iniciační a/nebo základní příčiny trombocytopenie. (Buchanan, 1989).

Byly vyvinuty nové látky stimulující trombopoézu, které zvyšují produkci krevních destiček přebuzením systému a tím korigují trombocytopenii (Cines a kol., 2002). Protože tyto peptidy nemají žádnou strukturní podobnost s agonistou trombopoetinu (TPO), ale stále se vážou a aktivují receptor TPO, nazývají se tyto sloučeniny agonisty receptoru TPO (TRA). (Meletis a kol., 2010).

Nově vytvořené mladé krevní destičky jsou větší a exprimují vyšší hladiny glykoproteinu Ibα (GPIbα), který se s věkem krevních destiček snižuje. Pro účely kvantitativní analýzy krevních destiček jsou zvláště zajímavé GPIba komplexu GPIb-IX-V a GPVI, protože tyto receptory jsou v podstatě specifické pro krevní destičky, jsou kritické pro iniciaci tvorby trombu při arteriálních smykových rychlostech a podílejí se na širších funkcích krevních destiček. mimo hemostázu a trombózu, stejně jako stárnutí a clearance krevních destiček. (Gardiner et al., 2014).

Předpokládá se, že GP VI je hlavním signálním receptorem zapojeným do aktivace krevních destiček na exponovaném kolagenu. Po interakcích GP VI s kolagenem krevní destičky iniciují silnou aktivaci a uvolňují obsah alfa a hustých granulí.( Yun et al., 2016) Exprese GPVI byla upregulována v megakaryocytech po stimulaci TPO (Holmes a kol., 2002). Eltrombopag by mohl upregulovat expresi GPVI u pacientů s ITP, a tím zvýšit jejich adhezní kapacitu krevních destiček, což vede ke snížení příznaků krvácení (Chiou a kol., 2015).

Cílem je:

Zkoumat účinnost, bezpečnost a snášenlivost léčby eltrombopagem u dětí s přetrvávající a chronickou imunitní trombocytopenií, stejně jako schopnost eltrombopagu zvýšit aktivaci krevních destiček prostřednictvím up-regulace exprese receptoru glykoproteinu VI (GPVI) ve srovnání s jinými linie léčby.

Studijní metody:

Tato studie bude zahrnovat 40 dětských pacientů s chronickou nebo přetrvávající ITP, věk ≥ 1 až ≤ 18 let, rekrutovaných z hematologické kliniky dětské nemocnice Ain Shams University

• Bude provedeno hodnocení výchozího skóre krvácení (skóre ITP-BAT (v1.0)) a kvality života související se zdravím na základě dotazníků Kids' ITP Tools (KIT).

• Pacienti budou rozděleni do 2 skupin:

  1. Skupina 1 (rameno eltrombopagu n=20 pacientů): Pacienti, kteří nevykazovali žádnou odpověď (počet krevních destiček ≤ 20x109/l) zpočátku po dobu 3 měsíců nebo relaps po 6 měsících po alespoň jedné předchozí léčbě ITP. pacienti budou dostávat celkovou denní dávku eltrombopagu (25-50 mg/den). Úpravu dávky lze provést na základě počtu krevních destiček se zvýšením o 25 mg jednou denně ve dvoutýdenních intervalech (maximální dávka: 75 mg perorálně jednou denně). Pokud počet krevních destiček dosáhne více než 200 × 109 na l, dávka se sníží o 25 mg jednou denně ve dvoutýdenních intervalech. Pokud se počet krevních destiček zvýší na více než 400 × 109 na l, bude léčba přerušena, dokud se počet krevních destiček nesníží pod 150 × 109 na l, poté bude dávka obnovena s další nižší dávkou.

     Pacienti, kteří během 6 měsíců špatně reagovali na eltrombopag nebo se u nich objevily nežádoucí účinky, budou požádáni, aby léčbu ukončili. Ti, kteří odpověděli, budou sledováni po dobu dalších 6 měsíců.

  2. Skupina 2 (n=20 pacientů) Pacienti, kteří v současné době dostávají jiné linie léčby (steroidy, IVIG, azathioprin a rituximab).
• Všichni pacienti budou klinicky sledováni každé 2 týdny během období studie z hlediska bezpečnosti a účinnosti a kompletního krevního obrazu.
• Bude provedeno základní vyšetření a ve 24. týdnu vyšetření kostní dřeně s retikulinovým barvením
• Základní a každé 3 měsíce jaterní a ledvinové testy. Během období studie budou vysazeni pacienti se zvýšenou sérovou alanintransaminázou (ALT) ≥ 3násobkem horní hranice normálu (ULN) s celkovým bilirubinem ≥2násobkem ULN nebo pacienti se zvýšenou sérovou ALT ≥5násobkem ULN, stejně jako pacienti s zvýšený sérový kreatinin nad ULN.
• Nežádoucí příhody, epizody krvácení a skóre krvácení budou shromažďovány a hodnoceny každý měsíc v průběhu studie.
• Kvalita života související se zdravím na základě dotazníků Kids' ITP Tools (KIT) bude opakována na konci studijního období.
• Hodnocení rozpustné formy glykoproteinu VI pomocí sendvičového enzymového imunosorbentního testu (ELISA) a také hodnocení aktivace krevních destiček pomocí GPVI pomocí průtokové cytometrie (Gardiner, et al., 2010) na začátku a na konci 6měsíčního léčebného období

Statistická analýza: Analýza dat bude provedena pomocí Statistického programu pro sociální vědy verze 21 (SPSS Inc., Chicago, IL, USA).