Effekten av Eltrombopag på uttrykket av blodplatekollagenreseptor GPVI i pediatrisk ITP.

Primær immun trombocytopeni (ITP) er en ervervet immunmediert lidelse karakterisert ved isolert trombocytopeni, definert som et perifert blodplateantall mindre enn 100 × 109/l og fravær av noen åpenbar initierende og/eller underliggende årsak til trombocytopenien. (Buchanan, 1989).

Nye trombopoiesestimulerende midler er utviklet som øker blodplateproduksjonen ved å overstyre systemet og derved korrigere trombocytopenien (Cines et al., 2002). Fordi disse peptidene ikke har noen strukturell likhet med trombopoietinagonist (TPO), men fortsatt binder og aktiverer TPO-reseptoren, kalles disse forbindelsene TPO-reseptoragonister (TRA). (Meletis et al.,2010).

Nydannede unge blodplater er større og uttrykker høyere nivåer av glykoprotein Ibα (GPIbα), som avtar når blodplatene eldes. For formålet med kvantitativ blodplateanalyse er GPIbα av GPIb-IX-V-komplekset og GPVI av spesiell interesse fordi disse reseptorene i hovedsak er blodplatespesifikke, er kritiske for initiering av trombedannelse ved arterielle skjærhastigheter, og er implisert i bredere blodplatefunksjoner utover hemostase og trombose, samt blodplatealdring og clearance. (Gardiner et al., 2014).

GP VI antas å være den viktigste signalreseptoren involvert i blodplateaktivering på eksponert kollagen. Etter GP VI-interaksjoner med kollagen, initierer blodplater sterk aktivering og frigjør innholdet av alfa og tette granuler.( Yun et al., 2016) GPVI-ekspresjon ble oppregulert i megakaryocytter etter TPO-stimulering (Holmes et al., 2002). Eltrombopag kan oppregulere GPVI-ekspresjon hos ITP-pasienter, og dermed forbedre deres blodplateadhesjonskapasitet, noe som fører til å redusere blødningssymptomer (Chiou et al., 2015).

Målet er å:

For å undersøke effekten, og sikkerheten og toleransen til eltrombopag-behandling for barn med vedvarende og kronisk immun trombocytopeni, samt evnen til eltrombopag til å forbedre blodplateaktiveringen gjennom oppregulering av glykoprotein VI (GPVI) reseptorekspresjon sammenlignet med andre behandlingslinjer.

Studiemetoder:

Denne studien vil inkludere 40 pediatriske pasienter med kronisk eller vedvarende ITP, alder ≥ 1 til ≤ 18 år, rekruttert fra Hematologiklinikken ved pediatrisk sykehus Ain Shams University

• Baseline blødningsscorevurdering (ITP-BAT (v1.0) score) og helserelatert livskvalitet basert på Kids' ITP Tools (KIT) spørreskjemaer vil bli gjort.

• Pasientene vil bli delt inn i 2 grupper:

  1. Gruppe 1 (eltrombopag-arm n=20 pasienter): Pasienter som ikke viste noen respons (blodplateantall ≤ 20x109/L) initialt i 3 måneder eller tilbakefall etter 6 måneder etter minst én tidligere ITP-behandling. pasienter vil få en total daglig dose eltrombopag på (25-50 mg/d). Dosejusteringer kan gjøres basert på antall blodplater med en økning på 25 mg én gang daglig med 2 ukers mellomrom (maksimal dose: 75 mg oralt én gang daglig). Hvis antall blodplater når mer enn 200 × 109 per liter, vil dosen reduseres med 25 mg én gang daglig med 2 ukers mellomrom. Hvis antall blodplater øker til mer enn 400 × 109 per liter, vil behandlingen avbrytes inntil antall blodplater synker til mindre enn 150 × 109 per liter, deretter vil dosen bli gjenopptatt ved neste lavere dose.

     Pasienter som responderte dårlig på eltrombopag på 6 måneder eller utviklet bivirkninger, vil bli bedt om å seponere medisinen. De som svarte vil bli fulgt i ytterligere 6 måneders periode.

  2. Gruppe 2 (n=20 pasienter) Pasienter som for tiden mottar andre behandlingslinjer (steroider, IVIG, azatioprin og rituximab).
• Alle pasienter vil bli fulgt klinisk hver 2. uke gjennom hele studieperioden for sikkerhet og effekt, og fullstendig blodtelling.
• Baseline og ved uke 24 vil det bli utført benmargsundersøkelse med retikulinfarging
• Baseline og hver 3. måned lever- og nyrefunksjonstester. Gjennom studieperiodene vil pasienter med økt serumalanintransaminase (ALT) ≥ 3 ganger øvre normalgrense (ULN) med total bilirubin ≥2 ganger ULN eller de med økt serum-ALAT ≥ 5 ganger ULN seponeres, samt pasienter med økt serumkreatinin over ULN.
• Uønskede hendelser, episoder med blødning og blødningsscore vil bli samlet inn og evaluert hver måned gjennom hele studien.
• Helserelatert livskvalitet basert på Kids' ITP Tools (KIT) spørreskjemaer vil bli gjentatt ved slutten av studieperioden.
• Vurdering av løselig form av glykoprotein VI ved bruk av sandwich-enzymkoblet immunosorbentanalyse (ELISA) samt vurdering av blodplateaktivering ved GPVI ved bruk av flowcytometri (Gardiner, et al., 2010) ved baseline og ved slutten av 6 måneders behandlingsperiode

Statistisk analyse: Analyse av data vil bli gjort ved hjelp av Statistical Program for Social Science versjon 21 (SPSS Inc., Chicago, IL, USA).