Die Wirkung von Eltrombopag auf die Expression des Blutplättchen-Kollagenrezeptors GPVI bei pädiatrischer ITP.

Primäre Immunthrombozytopenie (ITP) ist eine erworbene immunvermittelte Erkrankung, gekennzeichnet durch isolierte Thrombozytopenie, definiert als eine periphere Blutplättchenzahl von weniger als 100 × 109/l und das Fehlen einer offensichtlichen auslösenden und/oder zugrunde liegenden Ursache der Thrombozytopenie. (Buchanan, 1989).

Es wurden neuartige Thrombopoese-stimulierende Wirkstoffe entwickelt, die die Blutplättchenproduktion durch Übersteuerung des Systems steigern und dadurch die Thrombozytopenie korrigieren (Cines et al., 2002). Da diese Peptide keine strukturelle Ähnlichkeit mit Thrombopoietin-Agonisten (TPO) haben, aber dennoch den TPO-Rezeptor binden und aktivieren, werden diese Verbindungen als TPO-Rezeptor-Agonisten (TRAs) bezeichnet. (Meletis et al., 2010).

Neu gebildete junge Blutplättchen sind größer und exprimieren mehr Glykoprotein Ibα (GPIbα), das mit zunehmendem Alter der Blutplättchen abnimmt. Für den Zweck der quantitativen Blutplättchenanalyse sind GPIbα des GPIb-IX-V-Komplexes und GPVI von besonderem Interesse, da diese Rezeptoren im Wesentlichen blutplättchenspezifisch sind, entscheidend für die Initiierung der Thrombusbildung bei arteriellen Schergeschwindigkeiten sind und an weiteren Blutplättchenfunktionen beteiligt sind über Hämostase und Thrombose hinaus, sowie Thrombozytenalterung und -clearance. (Gardiner et al., 2014).

Es wird angenommen, dass GP VI der wichtigste Signalrezeptor ist, der an der Blutplättchenaktivierung auf exponiertem Kollagen beteiligt ist. Nach GP VI-Wechselwirkungen mit Kollagen initiieren Blutplättchen eine starke Aktivierung und setzen den Inhalt von Alpha und dichten Granula frei.( Yun et al., 2016) Die GPVI-Expression wurde in Megakaryozyten nach TPO-Stimulation hochreguliert (Holmes et al., 2002). Eltrombopag könnte die GPVI-Expression bei ITP-Patienten hochregulieren und dadurch ihre Thrombozytenadhäsionsfähigkeit verbessern, was zu einer Verringerung der Blutungssymptome führt (Chiou et al., 2015).

Das Ziel ist:

Untersuchung der Wirksamkeit, Sicherheit und Verträglichkeit einer Eltrombopag-Therapie bei Kindern mit persistierender und chronischer Immunthrombozytopenie sowie der Fähigkeit von Eltrombopag, die Thrombozytenaktivierung durch Hochregulierung der Glykoprotein VI (GPVI)-Rezeptorexpression im Vergleich zu anderen zu verstärken Behandlungslinien.

Studienmethoden:

Diese Studie wird 40 pädiatrische Patienten mit chronischer oder persistierender ITP im Alter von ≥ 1 bis ≤ 18 Jahren umfassen, die aus der Hämatologischen Klinik des Kinderkrankenhauses Ain Shams University rekrutiert werden

• Die Bewertung des Baseline-Blutungs-Scores (ITP-BAT (v1.0)-Score) und die gesundheitsbezogene Lebensqualität basierend auf den Fragebögen von Kids 'ITP Tools (KIT) werden durchgeführt.

• Die Patienten werden in 2 Gruppen eingeteilt:

  1. Gruppe 1 (Eltrombopag-Arm n = 20 Patienten): Patienten, die anfänglich 3 Monate lang kein Ansprechen (Thrombozytenzahl ≤ 20 x 109/l) zeigten oder nach 6 Monaten nach mindestens einer vorherigen ITP-Therapie einen Rückfall zeigten. Die Patienten erhalten eine tägliche Gesamtdosis von Eltrombopag von (25-50 mg/d). Dosisanpassungen können basierend auf der Thrombozytenzahl mit einer Erhöhung von 25 mg einmal täglich in 2-Wochen-Intervallen vorgenommen werden (Maximaldosis: 75 mg p.o. einmal täglich). Wenn die Thrombozytenzahl mehr als 200 × 109 pro Liter erreicht, wird die Dosis in Abständen von 2 Wochen einmal täglich um 25 mg verringert. Wenn die Thrombozytenzahl auf mehr als 400 × 109 pro l angestiegen ist, wird die Behandlung unterbrochen, bis die Thrombozytenzahl auf weniger als 150 × 109 pro l absinkt, dann wird die Dosis mit der nächstniedrigeren Dosis wieder aufgenommen.

     Patienten, die innerhalb von 6 Monaten schlecht auf Eltrombopag angesprochen haben oder Nebenwirkungen entwickelt haben, werden gebeten, das Medikament abzusetzen. Diejenigen, die geantwortet haben, werden für weitere 6 Monate verfolgt.

  2. Gruppe 2 (n = 20 Patienten) Patienten, die derzeit andere Behandlungslinien erhalten (Steroide, IVIG, Azathioprin und Rituximab).
• Alle Patienten werden während des gesamten Zeitraums der Studie alle 2 Wochen klinisch auf Sicherheit und Wirksamkeit sowie auf ein vollständiges Blutbild untersucht.
• Baseline und in Woche 24 wird eine Knochenmarkuntersuchung mit Retikulinfärbung durchgeführt
• Baseline und alle 3 Monate Leber- und Nierenfunktionstests. Während der Studienzeiträume werden Patienten mit einer erhöhten Serum-Alanin-Transaminase (ALT) ≥ 3-fachen oberen Normgrenze (ULN) mit einem Gesamtbilirubin ≥ 2-fachen ULN oder Patienten mit einer erhöhten Serum-ALT ≥ 5-fachen ULN sowie Patienten mit erhöhtes Serumkreatinin über ULN.
• Unerwünschte Ereignisse, Blutungsepisoden und Blutungsscore werden während der gesamten Studie monatlich erfasst und bewertet.
• Gesundheitsbezogene Lebensqualität basierend auf Kids' ITP Tools (KIT) Fragebögen wird am Ende des Studienzeitraums wiederholt.
• Beurteilung der löslichen Form von Glykoprotein VI mittels Sandwich-Enzyme-linked Immunosorbent Assay (ELISA) sowie Beurteilung der Thrombozytenaktivierung durch GPVI mittels Durchflusszytometrie (Gardiner, et al., 2010) zu Studienbeginn und am Ende der 6-monatigen Behandlungsdauer

Statistische Analyse: Die Analyse der Daten erfolgt mit dem Statistical Program for Social Science Version 21 (SPSS Inc., Chicago, IL, USA).