El efecto de eltrombopag sobre la expresión del receptor de colágeno plaquetario GPVI en la PTI pediátrica.

La trombocitopenia inmunitaria primaria (PTI) es un trastorno inmunomediado adquirido caracterizado por trombocitopenia aislada, definida como un recuento de plaquetas en sangre periférica inferior a 100 × 109/l y la ausencia de cualquier causa inicial y/o subyacente obvia de la trombocitopenia. (Buchanan, 1989).

Se han desarrollado nuevos agentes estimulantes de la trombopoyesis que aumentan la producción de plaquetas sobrecargando el sistema y corrigiendo así la trombocitopenia (Cines et al., 2002). Debido a que estos péptidos no tienen ningún parecido estructural con el agonista de la trombopoyetina (TPO), pero aun así se unen y activan el receptor de la TPO, estos compuestos se denominan agonistas del receptor de la TPO (TRA). (Meletis et al., 2010).

Las plaquetas jóvenes recién formadas son más grandes y expresan niveles más altos de glicoproteína Ibα (GPIbα), que disminuye a medida que envejecen las plaquetas. A los efectos del análisis cuantitativo de plaquetas, la GPIbα del complejo GPIb-IX-V y la GPVI son de particular interés porque estos receptores son esencialmente específicos de plaquetas, son críticos para el inicio de la formación de trombos a tasas de cizallamiento arterial y están implicados en funciones plaquetarias más amplias. más allá de la hemostasia y la trombosis, así como del envejecimiento y aclaramiento plaquetario. (Gardiner et al., 2014).

Se cree que la GP VI es el principal receptor de señalización implicado en la activación plaquetaria en el colágeno expuesto. Después de las interacciones de GP VI con el colágeno, las plaquetas inician una fuerte activación y liberan el contenido de alfa y gránulos densos.( Yun et al., 2016) La expresión de GPVI aumentó en megacariocitos después de la estimulación con TPO (Holmes et al., 2002). Eltrombopag podría aumentar la expresión de GPVI en pacientes con PTI, mejorando así su capacidad de adhesión plaquetaria y reduciendo los síntomas hemorrágicos (Chiou et al., 2015).

El objetivo es:

Investigar la eficacia, la seguridad y la tolerabilidad del tratamiento con eltrombopag para niños con trombocitopenia inmunitaria persistente y crónica, así como la capacidad de eltrombopag para mejorar la activación plaquetaria a través de la regulación positiva de la expresión del receptor de glicoproteína VI (GPVI) en comparación con otros líneas de tratamiento.

Métodos de estudio:

Este estudio incluirá a 40 pacientes pediátricos con PTI crónica o persistente, de ≥ 1 a ≤ 18 años, reclutados de la clínica de hematología del hospital pediátrico Ain Shams University.

• Se realizará una evaluación de la puntuación de sangrado inicial (puntuación ITP-BAT (v1.0)) y la calidad de vida relacionada con la salud basada en los cuestionarios Kids' ITP Tools (KIT).

• Los pacientes se dividirán en 2 grupos:

  1. Grupo 1 (brazo de eltrombopag n=20 pacientes): Pacientes que no mostraron respuesta (recuento de plaquetas ≤ 20x109/L) inicialmente durante 3 meses o recaída después de 6 meses después de al menos un tratamiento previo con PTI. los pacientes recibirán una dosis diaria total de eltrombopag de (25-50 mg/día). Se pueden hacer ajustes de dosis en función del recuento de plaquetas con un incremento de 25 mg una vez al día en intervalos de 2 semanas (Dosis máxima: 75 mg por vía oral una vez al día). Si el recuento de plaquetas alcanza más de 200 × 109 por L, la dosis se reducirá en 25 mg una vez al día en intervalos de 2 semanas. Si el recuento de plaquetas aumenta a más de 400 × 109 por L, el tratamiento se interrumpirá hasta que el recuento de plaquetas disminuya a menos de 150 × 109 por L y luego se reanudará la dosis con la siguiente dosis más baja.

     A los pacientes que respondieron mal a eltrombopag en 6 meses o desarrollaron efectos adversos, se les pedirá que suspendan el medicamento. Aquellos que respondieron serán seguidos por un período adicional de 6 meses.

  2. Grupo 2 (n=20 pacientes) Pacientes que actualmente reciben otras líneas de tratamiento (esteroides, IVIG, azatioprina y rituximab).
• Todos los pacientes serán seguidos clínicamente cada 2 semanas durante el período del estudio para seguridad y eficacia, y hemogramas completos.
• Al inicio y en la semana 24 se realizará un examen de médula ósea con tinción de reticulina.
• Pruebas de función hepática y renal basales y cada 3 meses. A lo largo de los períodos de estudio, se retirarán los pacientes con aumento de la alanina transaminasa sérica (ALT) ≥ 3 veces el límite superior normal (LSN) con una bilirrubina total ≥ 2 veces el LSN o aquellos con aumento de la ALT sérica ≥ 5 veces el LSN, así como a los pacientes con aumento de la creatinina sérica por encima del ULN.
• Los eventos adversos, los episodios de sangrado y la puntuación de sangrado se recopilarán y evaluarán todos los meses durante todo el estudio.
• La calidad de vida relacionada con la salud basada en los cuestionarios Kids' ITP Tools (KIT) se repetirá al final del período de estudio.
• Evaluación de la forma soluble de la glicoproteína VI utilizando un ensayo inmunoabsorbente ligado a enzimas (ELISA), así como evaluación de la activación plaquetaria por GPVI utilizando citometría de flujo (Gardiner, et al., 2010) al inicio y al final del período de tratamiento de 6 meses

Análisis estadístico: el análisis de los datos se realizará utilizando el Programa estadístico para ciencias sociales versión 21 (SPSS Inc., Chicago, IL, EE. UU.).