Het effect van Eltrombopag op de expressie van de bloedplaatjescollageenreceptor GPVI bij pediatrische ITP.

Primaire immuuntrombocytopenie (ITP) is een verworven immuungemedieerde aandoening die wordt gekenmerkt door geïsoleerde trombocytopenie, gedefinieerd als een perifere bloedplaatjestelling van minder dan 100 × 109/l en de afwezigheid van een duidelijke initiërende en/of onderliggende oorzaak van de trombocytopenie. (Buchanan, 1989).

Er zijn nieuwe trombopoëse-stimulerende middelen ontwikkeld die de productie van bloedplaatjes verhogen door het systeem te overdrijven en daardoor de trombocytopenie te corrigeren (Cines etal., 2002). Omdat deze peptiden geen structurele gelijkenis vertonen met trombopoëtine-agonist (TPO), maar toch de TPO-receptor binden en activeren, worden deze verbindingen TPO-receptoragonisten (TRA's) genoemd. (Meletis et al., 2010).

Nieuw gevormde jonge bloedplaatjes zijn groter en brengen hogere niveaus van glycoproteïne Ibα (GPIbα) tot expressie, dat afneemt naarmate de bloedplaatjes ouder worden. Voor kwantitatieve bloedplaatjesanalyse zijn GPIbα van het GPIb-IX-V-complex en GPVI van bijzonder belang omdat deze receptoren in wezen bloedplaatjesspecifiek zijn, cruciaal zijn voor het initiëren van trombusvorming bij arteriële afschuifsnelheden en betrokken zijn bij bredere bloedplaatjesfuncties naast hemostase en trombose, evenals veroudering en klaring van bloedplaatjes. (Gardiner et al., 2014).

Aangenomen wordt dat GP VI de belangrijkste signaalreceptor is die betrokken is bij de activering van bloedplaatjes op blootgesteld collageen. Na GP VI-interacties met collageen initiëren bloedplaatjes een sterke activering en geven de inhoud van alfa en dichte korrels vrij. Yun et al., 2016) GPVI-expressie werd opgereguleerd in megakaryocyten na TPO-stimulatie (Holmes etal., 2002). Eltrombopag zou de GPVI-expressie bij ITP-patiënten kunnen opwaarderen, waardoor hun vermogen om bloedplaatjes te hechten wordt verbeterd, wat leidt tot vermindering van bloedingssymptomen (Chiou etal., 2015).

Er wordt gestreefd naar :

Om de werkzaamheid en de veiligheid en verdraagbaarheid van eltrombopag-therapie te onderzoeken voor kinderen met aanhoudende en chronische immuuntrombocytopenie, evenals het vermogen van eltrombopag om de activering van bloedplaatjes te verbeteren door de opwaartse regulatie van glycoproteïne VI (GPVI)-receptorexpressie in vergelijking met andere behandellijnen.

Studie methoden:

Deze studie omvat 40 pediatrische patiënten met chronische of aanhoudende ITP, leeftijd ≥ 1 tot ≤ 18 jaar, gerekruteerd uit de hematologiekliniek van het kinderziekenhuis Ain Shams University

• Baseline bloedingsscore beoordeling (ITP-BAT (v1.0) score) en gezondheidsgerelateerde kwaliteit van leven op basis van Kids' ITP Tools (KIT) vragenlijsten zullen worden gedaan.

• Patiënten worden verdeeld in 2 groepen:

  1. Groep 1 (eltrombopag-arm n=20 patiënten): Patiënten die aanvankelijk gedurende 3 maanden geen respons vertoonden (aantal bloedplaatjes ≤ 20x109/l) of na ten minste één eerdere ITP-behandeling na 6 maanden terugvielen. patiënten krijgen een totale dagelijkse dosis eltrombopag van (25-50 mg/d). Dosisaanpassingen kunnen worden gemaakt op basis van het aantal bloedplaatjes met een verhoging van 25 mg eenmaal daags met tussenpozen van 2 weken (maximale dosis: 75 mg oraal eenmaal daags). Als het aantal bloedplaatjes meer dan 200 × 109 per liter bereikt, wordt de dosis verlaagd met 25 mg eenmaal daags met tussenpozen van 2 weken. Als het aantal bloedplaatjes is gestegen tot meer dan 400 × 109 per l, wordt de behandeling onderbroken totdat het aantal bloedplaatjes is gedaald tot minder dan 150 × 109 per l, waarna de dosis wordt hervat met de eerstvolgende lagere dosis.

     Patiënten die in 6 maanden slecht op eltrombopag reageerden of bijwerkingen ontwikkelden, wordt gevraagd de medicatie te staken. Degenen die hebben gereageerd, zullen nog zes maanden worden gevolgd.

  2. Groep 2 (n=20 patiënten) Patiënten die momenteel andere behandelingslijnen krijgen (steroïden, IVIG, azathioprine en rituximab).
• Alle patiënten zullen gedurende de hele studieperiode om de 2 weken klinisch worden gevolgd op veiligheid en werkzaamheid en op volledig bloedbeeld.
• Baseline en in week 24 beenmergonderzoek met reticulinekleuring zal worden gedaan
• Baseline en elke 3 maanden lever- en nierfunctietesten. Gedurende de onderzoeksperioden zullen patiënten met een verhoogd serum-alaninetransaminase (ALAT) ≥ 3 keer de bovengrens van normaal (ULN) met een totaal bilirubine ≥ 2 keer ULN of patiënten met een verhoogd serum-ALT ≥ 5 keer ULN worden teruggetrokken, evenals patiënten met verhoogd serumcreatinine boven ULN.
• Bijwerkingen, episoden van bloedingen en bloedingsscores zullen tijdens het onderzoek elke maand worden verzameld en geëvalueerd.
• Gezondheidsgerelateerde kwaliteit van leven op basis van vragenlijsten voor Kids' ITP Tools (KIT) zal aan het einde van de studieperiode worden herhaald.
• Beoordeling van de oplosbare vorm van glycoproteïne VI met behulp van sandwich enzyme-linked immunosorbent assay (ELISA) en beoordeling van bloedplaatjesactivering door GPVI met behulp van flowcytometrie (Gardiner, etal., 2010) bij baseline en aan het einde van een behandelingsperiode van 6 maanden

Statistische analyse: analyse van gegevens zal worden uitgevoerd met behulp van Statistical Program for Social Science versie 21 (SPSS Inc., Chicago, IL, VS).