O efeito do eltrombopag na expressão do receptor de colágeno plaquetário GPVI na PTI pediátrica.

A trombocitopenia imune primária (PTI) é um distúrbio imunomediado adquirido caracterizado por trombocitopenia isolada, definida como uma contagem de plaquetas no sangue periférico inferior a 100 × 109/l e a ausência de qualquer causa óbvia inicial e/ou subjacente da trombocitopenia. (Buchanan, 1989).

Novos agentes estimuladores da trombopoiese foram desenvolvidos aumentando a produção de plaquetas ao sobrecarregar o sistema e, assim, corrigindo a trombocitopenia (Cines et al., 2002). Como esses peptídeos não têm nenhuma semelhança estrutural com o agonista de trombopoietina (TPO), mas ainda se ligam e ativam o receptor de TPO, esses compostos são chamados de agonistas do receptor de TPO (TRAs). (Meletis et al., 2010).

As plaquetas jovens recém-formadas são maiores e expressam níveis mais elevados de glicoproteína Ibα (GPIbα), que diminui à medida que as plaquetas envelhecem. Para fins de análise quantitativa de plaquetas, GPIbα do complexo GPIb-IX-V e GPVI são de particular interesse porque esses receptores são essencialmente específicos de plaquetas, são críticos para o início da formação de trombos em taxas de cisalhamento arterial e estão implicados em funções plaquetárias mais amplas além da hemostasia e trombose, bem como envelhecimento e depuração plaquetária. (Gardiner e outros, 2014).

Acredita-se que a GP VI seja o principal receptor de sinalização envolvido na ativação plaquetária no colágeno exposto. Após as interações da GP VI com o colágeno, as plaquetas iniciam uma forte ativação e liberam o conteúdo de grânulos alfa e densos.( Yun et al., 2016) A expressão de GPVI foi regulada positivamente em megacariócitos após estimulação de TPO (Holmes et al., 2002). O eltrombopag pode regular positivamente a expressão de GPVI em pacientes com PTI, aumentando assim sua capacidade de adesão plaquetária, levando à redução dos sintomas hemorrágicos (Chiou et al., 2015).

O Objetivo é:

Investigar a eficácia, a segurança e a tolerabilidade da terapia com eltrombopag para crianças com trombocitopenia imune crônica e persistente, bem como a capacidade do eltrombopag de aumentar a ativação plaquetária por meio da regulação positiva da expressão do receptor de glicoproteína VI (GPVI) em comparação com outros linhas de tratamento.

Métodos de estudo:

Este estudo incluirá 40 pacientes pediátricos com PTI crônica ou persistente, com idade ≥ 1 a ≤ 18 anos, recrutados na clínica de Hematologia do hospital pediátrico Ain Shams University

• Será realizada a avaliação da pontuação de sangramento basal (pontuação ITP-BAT (v1.0)) e a qualidade de vida relacionada à saúde com base nos questionários Kids' ITP Tools (KIT).

• Os pacientes serão divididos em 2 grupos:

  1. Grupo 1 (braço de eltrombopag n=20 pacientes): Pacientes que não apresentaram resposta (contagem de plaquetas ≤ 20x109/L) inicialmente por 3 meses ou recidiva após 6 meses após pelo menos uma terapia anterior para PTI. os pacientes receberão uma dose diária total de eltrombopag de (25-50mg/d). Os ajustes de dose podem ser feitos com base na contagem de plaquetas com um incremento de 25 mg uma vez ao dia em intervalos de 2 semanas (dose máxima: 75 mg por via oral uma vez ao dia). Se a contagem de plaquetas atingir mais de 200 × 109 por L, a dose será reduzida em 25 mg uma vez ao dia em intervalos de 2 semanas. Se a contagem de plaquetas aumentar para mais de 400 × 109 por L, o tratamento será interrompido até que a contagem de plaquetas diminua para menos de 150 × 109 por L, então a dose será retomada na próxima dose mais baixa.

     Os pacientes que responderam mal ao eltrombopag em 6 meses ou desenvolveram efeitos adversos serão solicitados a descontinuar a medicação. Aqueles que responderam serão acompanhados por mais 6 meses.

  2. Grupo 2 (n=20 pacientes) Pacientes que estão atualmente recebendo outras linhas de tratamento (esteróides, IVIG, azatioprina e rituximabe).
• Todos os pacientes serão acompanhados clinicamente a cada 2 semanas durante todo o período do estudo para segurança e eficácia, e hemogramas completos.
• Será feito um exame basal e na semana 24 da medula óssea com coloração de reticulina
• Testes de função hepática e renal na linha de base e a cada 3 meses. Ao longo dos períodos do estudo, pacientes com aumento da alanina transaminase (ALT) ≥ 3 vezes o limite superior normal (LSN) com bilirrubina total ≥2 vezes o LSN ou aqueles com aumento da ALT sérica ≥ 5 vezes o LSN serão retirados, assim como pacientes com aumento da creatinina sérica acima do LSN.
• Eventos adversos, episódios de sangramento e escore de sangramento serão coletados e avaliados todos os meses ao longo do estudo.
• A qualidade de vida relacionada à saúde com base nos questionários Kids' ITP Tools (KIT) será repetida no final do período de estudo.
• Avaliação da forma solúvel da glicoproteína VI usando ensaio de imunoabsorção enzimática sanduíche (ELISA), bem como avaliação da ativação plaquetária por GPVI usando citometria de fluxo (Gardiner, etal.,2010) no início e no final do período de tratamento de 6 meses

Análise Estatística: A análise dos dados será feita usando o Programa Estatístico para Ciências Sociais versão 21 (SPSS Inc., Chicago, IL, EUA).